王先堃，曹筱燕，劉 偉△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學(xué)人文管理學(xué)院，四川瀘州 646000)

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種影響1%人群的慢性非感染性疾病。作為最為嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)病變之一，AS影響脊柱關(guān)節(jié)和骶髂關(guān)節(jié)，導(dǎo)致難以忍受的疼痛及活動(dòng)性的喪失[1]。

1 臨床資料

患者，男，20歲，因“左側(cè)腰骶部疼痛1+個(gè)月，反復(fù)發(fā)熱20+d，加重10+d”于2017年4月15日入院?；颊?+個(gè)月前摔傷后出現(xiàn)左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)疼痛，伴周圍臀部、股內(nèi)側(cè)肌肉疼，遂至外院骨傷科就診，考慮診斷“左側(cè)梨狀肌綜合征？”，入院后予以抗炎止痛、營養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥治療?；颊咴V臀部肌肉疼痛緩解，但左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)疼痛仍明顯，故建議轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院治療。隨后患者遂入某上級(jí)醫(yī)院治療，考慮診斷為“AS？”，院外短期服用藥物(具體不詳)緩解后停藥。20+d前，患者無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)疼痛，伴高熱，體溫39.0 ℃，不伴畏寒、寒戰(zhàn)、咳嗽、咳痰等不適，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療后緩解(具體診治不詳)，后反復(fù)發(fā)熱，多于下午及夜間發(fā)熱，體溫中到高熱，可自行消退，性質(zhì)同前。10+d上訴癥狀加重，出現(xiàn)右側(cè)腰骶部疼痛、右膝關(guān)節(jié)疼痛，伴右膝關(guān)節(jié)腫脹、晨僵、活動(dòng)后受限、午后潮熱盜汗，不伴肌萎縮、關(guān)節(jié)畸形、面部紅斑、脫發(fā)、光過敏、口腔潰瘍、雷諾現(xiàn)象等，關(guān)節(jié)疼痛活動(dòng)后減輕，休息后加重，并逐漸出現(xiàn)行走困難，反復(fù)多家醫(yī)院就診效果欠佳，為求進(jìn)一步診治入本院。患者自發(fā)病以來，食欲正常，睡眠稍差，大小便正常，體質(zhì)量明顯減輕。個(gè)人史中自述5年吸煙史，6～7支/天。無家族相關(guān)遺傳病史。查體：Schober試驗(yàn)陽性，胸廓活動(dòng)度減少，指地試驗(yàn)陽性，直腿抬高試驗(yàn)陽性，雙側(cè)4字試驗(yàn)陽性，脊柱無側(cè)凸、前凸、后凸畸形，無壓痛、叩擊痛，雙膝關(guān)節(jié)腫脹、壓痛、皮溫升高，浮髕試驗(yàn)陽性，以左側(cè)為甚。余查體未見異常。輔助檢查：盆部磁共振成像(MRI,外院)提示左側(cè)髂骨及骶髂關(guān)節(jié)骨面水腫、骨挫傷。C反應(yīng)蛋白 83.32 mg/L、血沉91 mm/h(外院)，HLA-B27陽性。入院診斷“AS？”。

入院后，予患者塞來昔布膠囊200 mg每天2次口服治療，2 d后患者癥狀無緩解，再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動(dòng)在38.0 ℃和38.9 ℃之間，伴有干咳、夜間盜汗，并且出現(xiàn)雙肩關(guān)節(jié)、雙肘關(guān)節(jié)疼痛伴壓疼，考慮上述情況，結(jié)核可能性不能排除，擬抽取關(guān)節(jié)液做細(xì)菌培養(yǎng)鑒定、結(jié)核分枝桿菌芯片檢測(cè)、結(jié)核感染T細(xì)胞(TB-IGRA)檢測(cè)，痰查細(xì)菌、真菌、抗酸桿菌，查胸部CT、結(jié)核桿菌PCR、骶髂關(guān)節(jié)磁共振。相關(guān)結(jié)果回示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.63×109/L,中性粒細(xì)胞率73.3%,紅細(xì)胞沉降率120 mm/h,大便隱血弱陽性,結(jié)核菌脂阿拉伯甘露聚糖抗體陰性,C反應(yīng)蛋白174.10 mg/L,類風(fēng)濕因子17.0 IU/mL,堿性磷酸酶228.7 U/L。痰查細(xì)菌、真菌、抗酸桿菌陰性。胸部CT提示：左肺上葉前段鈣化灶、縱隔及左肺門多發(fā)淋巴結(jié)鈣化、雙肺胸膜增厚、肝右葉鈣化灶。骶髂關(guān)節(jié)磁共振成像提示(圖1)：左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)、右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)髂面骨髓水腫，雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙稍變窄，底尾部軟組織腫脹、盆腔內(nèi)少許積液。結(jié)合上訴癥狀與實(shí)驗(yàn)室檢查，結(jié)核感染排除，考慮由AS引發(fā)上述癥狀的可能性大。由于塞來昔布效果欠佳，換用雙氯芬酸鈉緩釋膠囊50 mg每天2次口服治療后，患者體溫降至正常，關(guān)節(jié)腫痛明顯好轉(zhuǎn)。4 d后，患者出現(xiàn)胃腸道不適，體溫再次波動(dòng)在36.7 ℃和38.5 ℃之間，考慮胃腸道反應(yīng)與雙氯芬酸鈉緩釋膠囊不良反應(yīng)有關(guān)，加用注射用奧美拉唑40 mg每天1次，鋁鎂加混懸液15 mL每天3次口服治療。

左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)、右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)髂骨面內(nèi)斑片狀高STIR信號(hào)影，關(guān)節(jié)間隙稍變窄

A：鼻咽喉壁及雙側(cè)壁顯像劑攝取增高，SUVmax約5.3，同機(jī)CT示相應(yīng)部位未見明顯異常；B：雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)面局部骨質(zhì)毛糙、模糊、硬化，局部呈鋸齒狀改變，雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙稍變窄，顯像劑攝取增高，SUVmax約3.0

患者胃腸道反應(yīng)仍較重，將注射用奧美拉唑改為雷貝拉唑，患者胃腸道癥狀有所緩解?？紤]患者反復(fù)發(fā)熱，不排除與本病有關(guān)，加用益賽普25 mg，每周2次，皮下注射，共2次，因患者使用雙氯芬酸鈉后胃腸道反應(yīng)大，再次改為塞來昔布，并加用柳氮磺吡啶，經(jīng)治療后患者體溫及關(guān)節(jié)腫痛癥狀曾一度緩解，但又再次發(fā)熱。體溫波動(dòng)在38.0 ℃和39.3 ℃之間，查體發(fā)現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)腫痛，雙肩關(guān)節(jié)、雙肘關(guān)節(jié)紅腫伴壓疼，右足第5跖趾關(guān)節(jié)紅腫、壓痛，雙側(cè)4字試驗(yàn)、左膝關(guān)節(jié)浮髕試驗(yàn)陽性，腹股溝可捫及單個(gè)質(zhì)軟、活動(dòng)、直徑為0.5 cm×0.5 cm淋巴結(jié)，腫瘤可能性不能排除，行PET-CT及發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描儀(ECT)檢查。PET-CT提示：雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)面局部骨質(zhì)粗糙、模糊、硬化，局部呈鋸齒狀改變，雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙變窄，糖代謝稍增高，AS待排，雙肘、肩關(guān)節(jié)周圍糖代謝增高，考慮炎性病變；咽后壁及雙側(cè)壁糖代謝增高，同機(jī)CT示相應(yīng)部位未見明顯異常；左肺上葉鈣化，縱隔及肺門多發(fā)淋巴結(jié)鈣化；雙側(cè)頸動(dòng)脈鞘區(qū)、大腿根部多發(fā)淋巴結(jié)顯示，部分增大伴有糖代謝增高。軀干骨及四肢骨近端骨髓分布糖代謝稍增高(圖2)。ECT：未見異常。根據(jù)上訴結(jié)果，考慮鼻咽癌不能排除，進(jìn)行鼻咽喉鏡檢查。鼻咽喉鏡提示：未見異常。結(jié)合上訴檢查，排除鼻咽癌，但大腿淋巴結(jié)未處理，隨訪中?？紤]患者益賽普效果欠佳，換成阿達(dá)木單抗治療，余治療同前。經(jīng)上訴治療后，患者體溫降至正常，患者關(guān)節(jié)腫痛明顯緩解。以“發(fā)熱待診：AS？腫瘤？”出院。2個(gè)月隨訪，患者癥狀明顯改善，未訴發(fā)熱及關(guān)節(jié)腫痛。

2 討 論

2.1病史特點(diǎn) 該例患者有創(chuàng)傷史，以骶髂關(guān)節(jié)疼痛作為首發(fā)癥狀起病，不伴有發(fā)熱，考慮診斷為AS，使用塞來昔布治療，癥狀加重，出現(xiàn)外周多個(gè)關(guān)節(jié)腫痛及按壓痛，呈現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱狀態(tài)，體溫高達(dá)38.9 ℃，考慮到AS發(fā)熱多為低熱，且對(duì)稱性外周大關(guān)節(jié)、小關(guān)節(jié)受累少見，故進(jìn)行結(jié)核感染的相關(guān)檢查，結(jié)果示排除結(jié)核感染。更改為雙氯芬酸鈉治療及柳氮磺治療，患者癥狀一度好轉(zhuǎn)，但無明顯誘因下，上訴癥狀加重，考慮強(qiáng)直性脊柱炎的病情轉(zhuǎn)歸于此不相符合，考慮是否為腫瘤所致，行PET-CT及ECT檢查，結(jié)果提示鼻咽部可疑病變及大腿根部多發(fā)淋巴結(jié)，結(jié)合鼻咽喉鏡檢查，排除鼻咽部病變。結(jié)合上訴檢查，考慮發(fā)熱等癥狀由AS引發(fā)的可能性大，將腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白換成阿達(dá)木單抗治療，患者關(guān)節(jié)腫痛明顯好轉(zhuǎn)，體溫正常。

2.2AS病因與誘因 遺傳因素在其發(fā)病過程中起著主導(dǎo)作用。其中HLAB27異常在發(fā)病過程中起著重要作用[1]。并且近年來感染因素在AS發(fā)病過程中也得到了部分的證實(shí)，其中肺炎克雷伯菌、衣原體、沙門菌、志賀桿菌等腸道革蘭陰性菌被證明與AS發(fā)病有關(guān)[2]。但本例患者發(fā)病前無異常，在一次創(chuàng)傷后出現(xiàn)上訴癥狀，但現(xiàn)沒有相應(yīng)研究證明創(chuàng)傷可以誘發(fā)AS發(fā)生，或者是其病因。該點(diǎn)可以在以后進(jìn)一步研究。

2.3AS臨床表現(xiàn) AS典型表現(xiàn)如下。(1)關(guān)節(jié)癥狀：起病較隱匿,反復(fù)發(fā)作，慢性腰疼、夜間疼、活動(dòng)后緩解，晨僵，常見肩關(guān)節(jié)及髖關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎。(2)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)：全身癥狀(低熱、盜汗、乏力、消瘦)、急性虹膜炎、心血管癥狀(主動(dòng)脈關(guān)閉不全、二尖瓣脫垂等)、肺大皰、神經(jīng)肌肉改變[2]。

2.4AS合并發(fā)熱 發(fā)熱是指在致熱源作用下使體溫調(diào)定點(diǎn)上移所導(dǎo)致的體溫升高[3]。發(fā)熱機(jī)制涉及發(fā)熱激活物(外致熱源、免疫復(fù)合物、類固醇等)，內(nèi)生致熱源[白細(xì)胞介素(IL)-1、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(IFN)、IL-6、單核細(xì)胞炎性蛋白(MIP)-1等][4]。AS是一種與HLA-B27相關(guān)的自身免疫性疾病，同樣涉及IL-17、IL-23、TNF、INF-γ，故AS臨床表現(xiàn)中涉及發(fā)熱[5-6]。而單純由于AS而導(dǎo)致的發(fā)熱，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，基本上都為低熱，不會(huì)有中高熱發(fā)生，具體機(jī)制不詳。故當(dāng)AS發(fā)生中高熱時(shí)，一定要排除其他原因。結(jié)合案例，患者為青年男性，中到重度發(fā)熱，伴有午后潮熱、出汗、多關(guān)節(jié)腫痛，較短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)體質(zhì)量明顯減輕，查體可捫及腹股溝區(qū)淋巴結(jié)，對(duì)非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)反應(yīng)不佳，應(yīng)考慮結(jié)核等感染及腫瘤因素。結(jié)核病是一種由結(jié)核桿菌感染后導(dǎo)致機(jī)體遲發(fā)型超敏反應(yīng)的疾病，表現(xiàn)為低熱，當(dāng)出現(xiàn)重度肺炎可表現(xiàn)為中高熱[7]。目前診斷手段包括胸片、胸部CT、PDD/T-spot.TB、痰液抗酸桿菌檢查、痰培養(yǎng)檢查，根據(jù)該患者的檢查，排除結(jié)核感染?；颊吒构蓽峡蓲屑拜^小的淋巴結(jié)，考慮發(fā)熱與腫瘤相關(guān)。PET-CT為正電子發(fā)射斷層成像與計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)相結(jié)合技術(shù)，彌補(bǔ)了PET缺乏相關(guān)解剖位置對(duì)照的缺陷。該技術(shù)對(duì)全身腫瘤的顯像具有較大優(yōu)勢(shì)[8]。結(jié)果提示患者鼻咽部代謝增高，腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)顯像伴部分糖代謝增高，行鼻咽部活檢，未見異常，淋巴結(jié)腫大隨訪。經(jīng)1個(gè)月的隨訪結(jié)果，患者異常淋巴結(jié)未進(jìn)展，且患者病情明顯好轉(zhuǎn)，考慮患者反復(fù)發(fā)中高熱由AS導(dǎo)致。而其中的機(jī)制還不完全清楚，尚待進(jìn)一步研究。

2.5AS伴有多關(guān)節(jié)不適 AS影響脊柱關(guān)節(jié)和骶髂關(guān)節(jié)為主，可累計(jì)外周大關(guān)節(jié)，下肢明顯多于上肢關(guān)節(jié)受累，多呈現(xiàn)非對(duì)稱性[1]。該病例中出現(xiàn)了除了中軸骨以外的多發(fā)關(guān)節(jié)受累，其中包括了對(duì)稱性膝、肘、踝關(guān)節(jié)，以及左第5跖趾關(guān)節(jié)，考慮到AS的典型臨床表現(xiàn)，上述癥狀可能為風(fēng)濕關(guān)節(jié)病所致，篩查了患者抗突變型瓜氨酸波形蛋白(MCV)抗體、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O，結(jié)果回示無明顯異常。結(jié)合以上檢查，可以判定該病例的多關(guān)節(jié)不適由AS所致。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)這個(gè)表現(xiàn)在AS中非常罕見，國內(nèi)幾乎沒有報(bào)道過，Pubmed上鮮見相關(guān)報(bào)道。

2.6AS治療 由于AS的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，故在治療上仍有較大的局限。現(xiàn)提倡非藥物治療、藥物治療及手術(shù)治療結(jié)合的綜合治療[9]。

非藥物治療包括：局部理療、功能鍛煉、中醫(yī)非藥物療法等。魏艷林等[9]對(duì)運(yùn)動(dòng)療法聯(lián)合重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體融合蛋白治療AS進(jìn)行了研究，結(jié)果表明使用二者聯(lián)合治療的短期療效明顯高于單用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體融合蛋白治療，在長期療效中更加優(yōu)于單一治療。黃宏偉[10]對(duì)生物制劑結(jié)合心理咨詢、運(yùn)動(dòng)療法、護(hù)理干預(yù)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其臨床療效也得到進(jìn)一步提高。上訴研究也證明了非藥物治療的重要性，而臨床治療中醫(yī)務(wù)工作者及患者往往忽視了這一部分。

藥物治療包括了如下內(nèi)容。(1)NSAIDs:提倡單藥治療，劑量可逐漸增加到最大劑量，若癥狀控制不佳，可考慮更換藥物種類?，F(xiàn)更多的證據(jù)提示NSAIDs除了解熱鎮(zhèn)痛外，長期使用可能有抑制骨質(zhì)侵蝕及降低心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后作用[11]。(2)柳氮磺吡啶：可減輕晨僵、外周關(guān)節(jié)炎等癥狀，同樣循證醫(yī)學(xué)證明長期應(yīng)用有可能抑制骨質(zhì)破壞，改善脊柱活動(dòng)性和功能[12]。(3)生物制劑：AS發(fā)病機(jī)制中涉及多種炎癥因子參與，包括了TNF、IL-17、IL-23等，其中TNF作用最關(guān)鍵。益賽普(注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白)、阿達(dá)木單抗(修美樂，抗TNF的人源化單克隆抗體)，就是針對(duì)TNF作用的藥物。TNF抑制劑能明顯改善癥狀和功能，抑制新骨形成，但使用前得排除結(jié)核及乙型肝炎病毒感染[13-14]。

AS本身導(dǎo)致脊柱及骶髂關(guān)節(jié)破壞，骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折，保守治療效果欠佳時(shí)，均可考慮外科手術(shù)治療。

該病案中患者對(duì)NSAIDs反應(yīng)效果不佳，且對(duì)于該藥物不良反應(yīng)敏感，對(duì)益賽普反應(yīng)欠佳，對(duì)修美樂反應(yīng)效果良好，病情得到明顯控制。經(jīng)1個(gè)月隨訪，患者病情控制良好，未出現(xiàn)大熱，關(guān)節(jié)疼痛癥狀。其中具體的機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

經(jīng)上訴臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，考慮該例為不典型AS。從誘發(fā)因素看，目前沒有研究表明骶髂關(guān)節(jié)創(chuàng)傷能誘發(fā)AS，該方面可進(jìn)一步深入研究。從臨床表現(xiàn)看，當(dāng)臨床上出現(xiàn)AS合并中高熱及外周多發(fā)關(guān)節(jié)受累時(shí)，除了警惕有無其他并發(fā)癥，還得考慮AS本身所致。而AS本身所致的中高熱及外周多發(fā)關(guān)節(jié)受累的原因，考慮與基因多樣性有關(guān)，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。從治療療效看，益賽普治療效果不如修美樂的原因可能與藥物靶點(diǎn)及患者基因多樣性有關(guān)，具體機(jī)制也有待進(jìn)一步研究。

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