鐘河江 楊天德

[摘要]右美托咪定是高選擇性α2受體激動劑，具有劑量依賴的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感活性，緩解麻醉及手術相關的應激反應，且無明顯呼吸抑制等特性，作為麻醉輔助藥物廣泛應用于臨床。近年來研究表明，右美托咪定用于體外循環(huán)心臟手術可減少麻醉藥物用量，穩(wěn)定血流動力學，具有明顯的心肌保護作用，并具有抗炎特性，能明顯減少患者圍術期心血管事件發(fā)生率，促進心臟手術患者術后康復。本文就右美托咪定在體外循環(huán)心臟手術中的臨床應用進行了簡要綜述。

[關鍵詞]右美托咪定；體外循環(huán)；心臟手術；心肌保護；麻醉

[中圖分類號] R614 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）3（c）-0025-04

[Abstract]Dexmedetomidine，a highly selective α2 agonist，provides dose-dependent sedation，analgesia，and anti-sympathetic activity.It alleviates the stress associated with anesthesia and surgery，without obvious respiratory depression.Dexmedetomidine as an anesthetic adjunct was widely used in clinical anesthesia.Recently，studies have shown that perioperative administration of dexmedetomidine decreases the need for anesthetics and maintains hemodynamic stability.It induces myocardial protection and anti-inflammatory effects and significantly reduces the incidence of perioperative cardiovascular events in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass.Therefore，perioperative dexmedetomidine improves the recovery of the patients undergoing cardiac surgery.This paper mainly elaborate the clinical use of dexmedetomidine in patients undergoing cardiac surgery with cardiopulmonary bypass.

[Key words]Dexmedetomidine；Cardiopulmonary bypass；Cardiac surgery；Myocardial protection；Anesthesia

心血管事件是心臟手術圍術期常見并發(fā)癥，不僅延長患者住院時間，增加醫(yī)療費用，而且增加死亡率。外科應激反應引起患者兒茶酚胺水平增高是誘發(fā)心血管事件的主要因素之一。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是新一代高選擇性α2受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感活性，并且無明顯呼吸抑制，作為麻醉輔助藥物廣泛應用于臨床。近年來研究表明，DEX用于體外循環(huán)心臟手術具有明顯的心肌保護和穩(wěn)定血流動力學的作用，能明顯減少患者圍術期心血管事件發(fā)生率[1]，促進心臟手術患者術后康復，已廣泛應用于心臟手術。

1右美托咪定的藥理特性

DEX作為α2受體激動劑，通過劑量依賴激活突觸前、突觸后及突觸外的α2受體，產生其藥理特性。DEX與藍斑核的受體結合產生鎮(zhèn)靜及抗焦慮作用，與脊髓內受體結合產生鎮(zhèn)痛作用，激活位于交感神經及中樞神經系統(tǒng)的突觸前受體可產生抗交感活性，緩解應激反應，并無明顯呼吸抑制。此外，DEX還具有利尿、抗寒顫及減少術后譫妄，并能減少術中阿片類藥物及全身麻醉藥物的用量[2]，是全身麻醉較好的輔助藥物。DEX對血壓的影響呈雙相、劑量依賴性變化，其血流動力學效應來自外周及中樞性機制。在高劑量時，DEX通過激活位于血管平滑肌細胞的α2β受體，產生血壓升高效應，此效應可由緩慢靜脈注射所消除。在低劑量時，DEX的主要作用是降低交感神經活性，通過在神經效應器接頭處減少去甲腎上腺素釋放和抑制交感神經的神經傳遞，顯著降低循環(huán)中兒茶酚胺水平，并伴隨輕度血壓下降和適度的心率減慢。當持續(xù)輸注DEX時，可產生穩(wěn)定的血流動力學效應，明顯的低血壓反應常發(fā)生在低血容量或血管收縮狀態(tài)的患者。給予DEX后出現(xiàn)的心動過緩，可能與中樞性交感神經抑制、部分性壓力感受器反射和副交感神經活性增強有關，常見于副交感神經張力較高的年輕患者。

2右美托咪定的心肌保護作用

動物實驗研究表明，DEX對心肌缺血再灌注損傷有保護作用。在離體大鼠心臟缺血再灌注損傷模型中，發(fā)現(xiàn)缺血前給予DEX可明顯減小心肌梗死面積，通過α2受體產生心肌保護作用[3]。同樣，在離體大鼠心臟缺氧再復氧損傷模型中，缺氧前給予DEX可對缺氧再復氧誘發(fā)的左室功能障礙有直接的保護作用，但缺氧后給予DEX則無此效應[4]。心肌缺血可引起心肌組織去甲腎上腺素濃度迅速增加，進一步加速心肌損傷，誘發(fā)室性心律失常。Yoshitomi等[5]將DEX直接注射到豬心臟冠狀動脈左前降支，發(fā)現(xiàn)DEX能明顯減少灌注誘發(fā)的室性心律失常，增強心室收縮性，并抑制再灌注后去甲腎上腺素濃度的增加。因此，DEX可以不通過中樞神經系統(tǒng)介導，直接作用于心肌，對心肌缺血再灌注損傷產生保護作用。冠狀動脈內給予DEX產生的心肌保護作用可能是通過激活心臟突觸前α2受體所介導。另外，在心肌缺血之后再給予DEX，雖然對血流動力學及冠脈血流無明顯影響，但卻能顯著增加心肌梗死面積[6]。由此可見，DEX的給藥時機也對其心肌保護作用產生一定的影響。

臨床研究表明，DEX是心臟手術中較有益的麻醉輔助藥物。Wijeysundera等[7]調查了成人心血管手術中應用α2受體激動劑（包括DEX、可樂定及米伐西醇）對圍術期心血管并發(fā)癥及死亡率的影響，發(fā)現(xiàn)α2受體激動劑能明顯降低患者在心血管手術期間心肌梗死發(fā)生率及死亡率。Riha等[8]觀察了DEX聯(lián)合氯胺酮用于冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）對心臟的保護作用，發(fā)現(xiàn)與七氟醚聯(lián)合舒芬太尼相比，DEX聯(lián)合氯胺酮組更能顯著地降低心肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponinⅠ，cTnⅠ）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平，因此認為DEX聯(lián)合氯胺酮麻醉對心臟保護作用優(yōu)于七氟醚聯(lián)合舒芬太尼麻醉。Chi等[9]發(fā)現(xiàn)給予DEX負荷量1 μg/kg及維持量0.6 μg/（kg·h）可減少非體外循環(huán)冠脈搭橋術患者心肌損傷。在心臟手術中，血壓升高和心率增快均可增加心臟后負荷，引起心肌氧供需平衡失調。DEX作為α2受體激動劑可減輕麻醉及手術操作引起的交感應激反應，降低血中兒茶酚胺濃度，因此在心血管手術中可穩(wěn)定血流動力學，降低心動過速的發(fā)生率，改善患者圍術期心肌氧供需平衡，從而有助于減輕心肌損傷。

雖然大量動物實驗及臨床研究證實了DEX具有明顯的心肌保護作用，但在一些研究中未曾得到證實。Tosun等[10]在體外循環(huán)CABG患者給予DEX負荷量0.5 μg/kg及維持量0.5 μg/（kg·h）至手術結束，與對照組比較，術后2、24和48 h的CK-MB及cTnⅠ差異均無統(tǒng)計學意義，故認為DEX不能減少體外循環(huán)CABG患者心肌損傷。在另一項非體外循環(huán)冠脈搭橋術的研究中，圍術期輸注DEX0.3～0.7 μg/（kg·h），術后CK-MB和cTnⅠ變化水平與對照組差異均無統(tǒng)計學意義，認為應用此劑量DEX不能明顯減輕心肌損傷[11]。對于這些研究結果的差異，可能是因為臨床研究受多種因素影響，如樣本量偏小、DEX使用劑量小以及臨床中應用如七氟醚、瑞芬太尼等具有一定的心肌保護作用的麻醉藥物，干擾了其研究結果。

3右美托咪定具有抗炎作用

體外循環(huán)心臟手術由于血液與體外循環(huán)管道接觸、外科創(chuàng)傷及缺血再灌注損傷等均可誘發(fā)炎癥反應，引起各種炎性介質釋放增加，導致組織器官功能障礙?？寡资菧p少體外循環(huán)心臟手術后組織器官功能障礙的重要保護措施。在內毒素誘發(fā)的休克大鼠模型研究中，DEX可降低大鼠死亡率，降低內毒素大鼠炎性細胞因子TNF-α及IL-6血漿水平[12]。另有研究表明，α2受體激動劑可調控內毒素誘導巨噬細胞TNF-α的分泌[13]。并且，DEX可抑制內毒素刺激外周血單核細胞TNF-α及IL-6的產生[12-14]。因此，DEX可能通過調控巨噬細胞及單核細胞細胞因子的產生而發(fā)揮抗炎效應[12]。雖然目前尚無系統(tǒng)性在體研究以明確DEX對人體炎性細胞功能的影響，但在臨床研究中，術后給予DEX可明顯緩解細胞因子TNF-α、IL-1及IL-6升高[15-16]。Bulow等[17]發(fā)現(xiàn)在異丙酚及舒芬太尼全身麻醉下，術中聯(lián)合應用0.3 μg/（kg·h）的DEX能明顯減少微創(chuàng)體外循環(huán)（mini-CPB）下行CABG術患者血漿中IL-1、IL-6、TNF-α及INF-γ水平，能減輕CABG術后的炎癥反應。在主動脈阻斷后應用DEX負荷量1 μg/kg，隨后以0.5 μg/（kg·h）維持至術畢，發(fā)現(xiàn)DEX能明顯降低體外循環(huán)誘發(fā)的血漿中高遷移率族蛋白B1（high-mobility group box 1，HMGB1）及IL-6水平增高[18]。HMGB1可誘導巨噬細胞及中性粒細胞產生炎性細胞因子如IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α等，其在心肌缺血再灌注損傷中起重要作用。因此，DEX在體外循環(huán)心臟手術中具有一定的抗炎效應，減少炎性介質釋放，有利于患者術后康復。

4右美托咪定在小兒心臟手術中的應用

即使目前DEX批準的指征僅用于成年患者機械通氣24 h內鎮(zhèn)靜，但由于DEX具有較多的臨床應用優(yōu)點，其在小兒手術及術后ICU中的應用研究越來越多。研究表明，嬰幼兒胸心外科手術后ICU鎮(zhèn)靜所需的DEX劑量要大于年長兒童[19]。DEX的藥代動力學與患者年齡相關，在<2歲嬰幼兒與>2歲小兒相比，總的血漿清除率相似，但分布容積和清除半衰期（t1/2）在<2歲嬰幼兒明顯增加[20]。有少數(shù)關于DEX在小兒心臟手術中的應用研究。Mukhtar等[21]在30例體外循環(huán)心臟手術的小兒患者，發(fā)現(xiàn)相對于基礎值，應用DEX（負荷量0.5 μg/kg 10 min注完，維持量0.5 μg/（kg·h）后在切皮過程中動脈血壓和心率均明顯下降。在對照組，心率和動脈血壓在切皮至體外循環(huán)結束均明顯增加。兩組的血漿皮質醇、腎上腺素、去甲腎上腺素及血糖相對于基礎值均明顯增加，然而這些值在對照組均明顯高于DEX組。據(jù)此認為嬰幼兒心臟手術中應用DEX可引起心率和動脈血壓下降，并降低皮質醇、兒茶酚胺和血糖水平，緩解外科手術刺激誘發(fā)的血流動力學波動及神經內分泌反應。

在健康成年患者，DEX血漿濃度低于1.9 ng/ml對肺血管阻力無影響，但高于此濃度則可明顯增加肺血管阻力[22]。Lazol等[23]應用超聲心動圖觀察了DEX對先天性心臟病患兒術后肺動脈壓力的影響，發(fā)現(xiàn)給予DEX負荷量后肺動脈收縮壓有輕度下降，研究者認為這不是由DEX對肺動脈有直接擴張作用所致，而是與DEX鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和激活了中樞神經系統(tǒng)α2受體引起的抗交感活性有關，因此認為常規(guī)劑量的DEX并不增加患兒先天性心臟病術后肺動脈壓力。術后應用DEX，由于可降低麻醉藥物及阿片類藥物用量，且對呼吸功能影響較小，有利于患兒術后早期撤離呼吸機及拔除氣管導管。然而，對于復雜先天性心臟病和梗阻性病變患兒行心臟手術期間，在體外循環(huán)轉流之前宜謹慎應用DEX，而在體外循環(huán)期間和術后ICU應用DEX是有益處的[24]。

5右美托咪定的心血管不良反應

DEX除引起雙相的心血管反應外，對心臟傳導系統(tǒng)也有一定的影響。Hammer等[25]發(fā)現(xiàn)DEX可抑制小兒竇房結和房室結功能，QT間期延長。因此，患者接受其他影響心臟傳導的藥物（如地高辛、β受體阻滯劑及抗心律失常藥物等）治療時，可增強DEX相關的心動過緩風險。對于心臟傳導系統(tǒng)異常的患者進行心臟手術，以及術中需靠近心臟傳導組織進行縫合的手術（如室間隔缺損修補、房室管手術等），應用DEX就可能加重其心臟傳導障礙。進行心臟電生理檢測的患者也建議不使用DEX，其可干擾心臟傳導系統(tǒng)。另外，有嚴重心動過緩和/或房室傳導功能障礙的患者也應避免使用DEX。然而，Chrysostomou等[26]研究發(fā)現(xiàn)先天性心臟病患兒術后應用DEX與對照組相比并不明顯延長心電圖PR和QRS間期，認為DEX對嬰幼兒心臟傳導系統(tǒng)沒有明顯影響。

DEX可誘發(fā)心動過緩，若同時使用其他負性變時作用藥物，則有發(fā)生的嚴重心動過緩，甚至心跳驟停的風險。Bharati等[27]報道了6例應用DEX引發(fā)術中心跳驟停的病例，其中1例有明顯的心動過緩，3例有急性血壓下降，其余2例心跳驟停前有明顯的外科失血或急性血壓下降。Shah等[28]報道一例老年女性患者應用DEX在拔出起搏器導線過程中發(fā)生心跳驟停，作者推測患者可能存在心臟傳導系統(tǒng)疾患，使用DEX后因其抗交感特性可能引起心臟起搏閾值增加，導致起搏脈沖的非捕獲，引發(fā)心室停頓及心跳驟停，所以在心臟傳導系統(tǒng)障礙的患者中慎用DEX。然而，患者術中發(fā)生心跳驟停可能是多種因素作用的結果，如患者心臟傳導系統(tǒng)障礙、低血容量、合用其他藥物（如全身麻醉藥及阿片類藥物）對心動過緩和低血容量產生協(xié)同效應、增加迷走神經興奮的藥物（吡斯的明）、DEX劑量過大以及合用抗心律失常藥物（如胺碘酮）等，若能及早消除這些不利因素并加以預防，是可以避免患者術中發(fā)生心跳驟停的。

6小結

DEX在體外循環(huán)心臟手術中除鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用外，還具有抗交感活性，緩解麻醉及手術刺激引發(fā)的應激反應，在圍術期能穩(wěn)定血流動力學并具有明顯的心肌保護作用，同時還具有一定的抗炎特性，能減少患者圍術期心血管事件發(fā)生率，在心臟手術中應用前景廣闊。雖然目前在小兒心臟手術中的應用研究較少，但隨著基礎與臨床研究的不斷深入，DEX在嬰幼兒心臟手術中應用的劑量及有關的安全性將進一步得到明確。

[參考文獻]

[1]Gong Z，Ma L，Zhong YL，et al.Myocardial protective effects of Dexmedetomidine in patients undergoing cardiac surgery： A meta-analysis and systematic review[J].Exp Ther Med，2017，13（5）：2355-2361.

[2]Sun Y，Liu J，Yuan X，et al.Effects of Dexmedetomidine on emergence delirium in pediatric cardiac surgery[J].Minerva Pediatr，2017，69（3）：165-173.

[3]Okada H，Kurita T，Mochizuki T，et al.The cardioprotective effect of Dexmedetomidine on global ischaemia in isolated rat hearts[J].Resuscitation，2007，74（3）：538-545.

[4]Guo H，Takahashi S，Cho S，et al.The effects of Dexmedetomidine on left ventricular function during hypoxia and reoxygenation in isolated rat hearts[J].Anesth Analg，2005，100（3）：629-635.

[5]Yoshitomi O，Cho S，Hara T，et al.Direct protective effects of Dexmedetomidine against myocardial ischemia-reperfusion injury in anesthetized pigs[J].Shock，2012，38（1）：92-97.

[6]Mimuro S，Katoh T，Suzuki A，et al.Deterioration of myocardial injury due to Dexmedetomidine administration after myocardial ischaemia[J].Resuscitation，2010，81（12）：1714-1717.

[7]Wijeysundera DN，Naik JS，Beattie WS.Alpha-2 adrenergic agonists to prevent perioperative cardiovascular complications： a meta-analysis[J].Am J Med，2003，114（9）：742-752.

[8]Riha H，Kotulak T，Brezina A，et al.Comparison of the effects of Ketamine-Dexmedetomidine and Sevoflurane-Sufentanil anesthesia on cardiac biomarkers after cardiac surgery： an observational study[J].Physiol Res，2012，61（1）：63-72.

[9]Chi X，Liao M，Chen X，et al.Dexmedetomidine attenuates myocardial injury in off-pump coronary artery bypass graft surgery[J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2016，30（1）：44-50.

[10]Tosun Z，Baktir M，Kahraman HC，et al.Does Dexmedetomidine provide cardioprotection in coronary artery bypass grafting with cardiopulmonary bypass：A pilot study[J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2013，27（4）：710-715.

[11]Kim HJ，Kim WH，Kim G，et al.A comparison among infusion of Lidocaine and Dexmedetomidine alone and in combination in subjects undergoing coronary artery bypass graft： a randomized trial[J].Contemp Clin Trials，2014，39（2）：303-309.

[12]Taniguchi T，Kidani Y，Kanakura H，et al.Effects of Dexmedetomidine on mortality rate and inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats[J].Crit Care Med，2004，32（6）：1322-1326.

[13]Szelenyi J，Kiss JP，Vizi ES.Differential involvement of sympathetic nervous system and immune system in the modulation of TNF-α production by α2-and β-adrenoceptors in mice[J].J Neuroimmunol，2000，103（1）： 34-40.

[14]Qiao H，Sanders RD，Ma D，et al.Sedation improves early outcome in severely septic Sprague Dawley rats[J].Crit Care， 2009，13（4）：R136.

[15]Memis D，Hekimoglu S，Vatan I，et al.Effects of Midazolam and Dexmedetomidine on inflammatory responses and gastric intramucosal pH to sepsis， in critically ill patients[J].Br J Anaesth，2007，98（4）：550-552.

[16]Venn RM，Bryant A，Hall GM，et al.Effects of Dexmedetomidine on adrenocortical function，and the cardiovascular， endocrine and inflammatory responses in post-operative patients needing sedation in the intensive care unit[J].Br J Anaesth，2001，86（5）：650-656.

[17]Bulow NM，Colpo E，Pereira RP，et al.Dexmedetomidine decreases the inflammatory response to myocardial surgery under mini-cardiopulmonary bypass[J].Braz J Med Biol Res，2016，49（4）：e4646.

[18]Ueki M，Kawasaki T，Habe K，et al.The effects of Dexmedetomidine on inflammatory mediators after cardiopulmonary bypass[J].Anaesthesia，2014，69（7）：693-700.

[19]Chrysostomou C，Di Filippo S，Manrique AM，et al.Use of Dexmedetomidine in children after cardiac and thoracic surgery[J].Pediatr Crit Care Med，2006，7（2）：126-131.

[20]Vilo S，Rautiainen P，Kaisti K，et al.Pharmacokinetics of intravenous Dexmedetomidine in children under 11 yr of age[J].Br J Anaesth，2008，100（5）：697-700.

[21]Mukhtar AM，Obayah EM，Hassona AM.The use of Dexmedetomidine in pediatric cardiac surgery[J].Anesth Analg，2006，103（1）：52-56.

[22]Ebert TJ，Hall JE，Barney JA，et al.The effects of increasing plasma concentrations of Dexmedetomidine in humans[J]. Anesthesiology，2000，93（2）：382-394.

[23]Lazol JP，Lichtenstein SE，Jooste EH，et al.Effect of Dexmedetomidine on pulmonary artery pressure after congenital cardiac surgery： A pilot study[J].Pediatr Crit Care Med，2010，11（5）：589-592.

[24]Neema PK.Dexmedetomidine in pediatric cardiac anesthesia[J].Ann Card Anaesth，2012，15（3）：177-179.

[25]Hammer GB，Drover DR，Cao H，et al.The effects of Dexmedetomidine on cardiac electrophysiology in children[J].Anesth Analg，2008，106（1）：79-83.

[26]Chrysostomou C，Komarlu R，Lichtenstein S，et al.Electrocardiographic effects of Dexmedetomidine in patients with congenital heart disease[J].Intensive Care Med，2010，36（5）：836-842.

[27]Bharati S，Pal A，Biswas C，et al.Incidence of cardiac arrest increases with the indiscriminate use of Dexmedetomidine： a case series and review of published case reports[J].Acta Anaesthesiol Taiwan，2011，49（4）：165-167.

[28]Shah AN，Koneru J，Nicoara A，et al.Dexmedetomidine related cardiac arrest in a patient with permanent pacemaker； a cautionary tale[J].Pacing Clin Electrophysiol，2007，30（9）：1158-1160.