常玲玲，張曉速，陳學勛，武文斌(濰坊市益都中心醫(yī)院，山東濰坊；濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院)

膜性腎病(MN)是導(dǎo)致成人腎病綜合征的常見病因，以腎小球上皮下免疫復(fù)合物沉積致基底膜彌漫性增厚、足細胞功能受損、腎小球濾過膜屏障的完整性破壞為病理特征[1]。由于部分患者可在半年內(nèi)發(fā)生自發(fā)緩解，故治療上主張對確診MN的患者觀察6個月，再依據(jù)緩解情況給予糖皮質(zhì)激素和(或)其他免疫抑制劑治療。感染是導(dǎo)致MN加重、難以緩解、激素抵抗、治療效果不佳的重要原因之一。幽門螺桿菌(Hp)感染能夠起胃炎、消化道潰瘍、淋巴增生性胃淋巴瘤等疾病，可通過消化道在人群中進行廣泛傳播[2～4]。邵楓等[4]研究發(fā)現(xiàn)，MN患者Hp感染率較IgA腎病患者高，Hp感染陽性患者尿蛋白偏高，病理指標全球硬化、節(jié)段硬化、系膜細胞增殖和系膜基質(zhì)增寬等均升高，認為Hp感染可能參與MN的發(fā)生。我們檢測了86例MN患者的Hp感染情況，并觀察了根除Hp治療對伴有Hp感染的MN患者蛋白尿的影響，探討Hp在MN發(fā)病中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年9月～2013年9月濰坊市益都中心醫(yī)院收治的MN患者86例作為腎病組，男53例、女33例，年齡21～53(37.08±8.66)歲，均經(jīng)腎穿刺病理活檢確診。納入標準：①符合MN病理組織學診斷；②排除乙型病毒性肝炎相關(guān)性MN、狼瘡性MN等繼發(fā)性MN；③未行Hp根除治療，近期(至少4周內(nèi))未服用質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑及抗生素等藥物；④未對MN采取任何治療，如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、抗血小板藥物等。經(jīng)14C-尿素呼氣試驗(14C-UBT)診斷為Hp感染58例，隨機分為治療組28例、未治療組30例。選擇同期在濰坊市益都中心醫(yī)院體檢的健康志愿者86例作為正常對照組，男53例、女33例，年齡23～55(39.16±8.31)歲。納入標準：①無心血管疾病、腦血管疾病、腎臟疾病、糖尿病史；②尿常規(guī)檢查示蛋白、潛血均為陰性；③均行14C-UBT檢查；④近期(至少4周內(nèi))未服用質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑及抗菌藥物等Hp根除藥物治療。各組性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義。本研究已通過益都中心醫(yī)院倫理委員會倫理審核。

1.2 治療方法

1.2.1 MN治療方法 對治療組、未治療組患者均給予抗凝、ACEI等一般性治療，未使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制及細胞毒類藥物。

1.2.2 根除Hp治療方法 治療組采用抗生素、質(zhì)子泵抑制劑、鉍劑聯(lián)合方案給予根除Hp治療，口服雷貝拉唑10 mg，1次/d；替硝唑1.0 g，2次/d；阿莫西林1.0 g，2次/d；14 d為1個療程，共2個療程。非治療組不給予根除Hp治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 Hp根除情況 治療組行根除Hp治療6周后，行14C-UBT檢查復(fù)查Hp轉(zhuǎn)陰情況，計算根除治療后的Hp陽性率。

1.3.2 尿蛋白情況 治療組、未治療組患者于研究開始時及6周后，留取24 h尿液，應(yīng)用日立7600型生化檢測儀測算24 h尿蛋白定量(24 h UTP)、尿總蛋白/肌酐比值(PCR)、尿白蛋白/肌酐比值(ACR)。比較治療組與未治療組治療前后尿蛋白情況，并進一步對治療組Hp轉(zhuǎn)陰與未轉(zhuǎn)陰者治療后的尿蛋白情況進行比較。

2 結(jié)果

2.1 腎病組與正常對照組Hp感染情況比較 腎病組Hp陽性58例、正常對照組Hp陽性44例，Hp陽性率分別為67.44%(58/86)、51.16%(44/86)，腎病組Hp陽性率高于正常對照組(P<0.05)。

2.2 治療組與未治療組Hp根除情況比較 治療6周后，治療組Hp轉(zhuǎn)陰21例、非治療組Hp轉(zhuǎn)陰0例，治療組治療后Hp陽性率低于治療前，且低于非治療組(P均<0.05)。

2.3 治療組與未治療組治療前后尿蛋白比較 治療組治療后24 h UTP、PCR、ACR與治療前相比差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。非治療組6周后與治療前相比24 h UTP、PCR、ACR均增加(P均<0.05)。見表1。

2.4 治療組Hp轉(zhuǎn)陰與未轉(zhuǎn)陰患者治療前后尿蛋白比較 治療組Hp轉(zhuǎn)陰者治療后24 h UTP、PCR、ACR與治療前相比均下降(P均<0.05)，Hp未轉(zhuǎn)陰者6周后與治療前相比24 h UTP、PCR、ACR差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。

表1 治療組與未治療組治療前后尿蛋白比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

表2 治療組Hp轉(zhuǎn)陰與未轉(zhuǎn)陰患者治療前后尿蛋白比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05。

3 討論

MN是引起成人腎病綜合征的常見病因之一，主要表現(xiàn)為大量免疫復(fù)合物沉積于腎小球基底膜上皮側(cè)，從而引起基底膜增厚，足細胞足突融合，腎小球濾過屏障的完整性遭到破壞，導(dǎo)致蛋白質(zhì)從尿中丟失[1]。此病理類型應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及細胞毒類藥物治療后，臨床緩解率不高，且易造成嚴重的不良反應(yīng)。上皮下免疫復(fù)合物沉積以及補體激活被認為是引起MN尿蛋白的重要原因。近年研究發(fā)現(xiàn)，乙型病毒性肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病可引起繼發(fā)性MN的發(fā)病。近年來Hp感染與胃腸外疾病的關(guān)系已日益受到重視，但國內(nèi)對MN與Hp感染關(guān)系的研究尚少。侯菲等[5]研究發(fā)現(xiàn)，MN患者的腎小管上皮細胞、管型及腎小動脈壁與 Hp抗體有反應(yīng)，提示MN與Hp感染有一定關(guān)系。王文龍等[6]采用13C-UBT方法檢測MN患者的Hp感染率，發(fā)現(xiàn)可高達74.39%，而普通人群Hp感染率僅為55.00%?？梢?，MN患者Hp感染率高于普通人群。因此，探討MN與Hp感染的關(guān)系具有重要意義。

Hp于1982年被分離成功[7]，存在不同毒力菌株，其中產(chǎn)細胞毒素相關(guān)蛋白的菌株具有較強致病性。Hp可通過NF-κB途徑和IL-8導(dǎo)致上皮細胞中的促炎反應(yīng)[8～10]?，F(xiàn)在公認腎小球上皮下原位免疫復(fù)合物形成與MN發(fā)生有關(guān)[11]。研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染參與MN的發(fā)生機制可能與Hp介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)有關(guān)，如產(chǎn)生Hp抗原或類似抗原，并且隨著Hp感染的消除，MN患者的尿蛋白定量顯著減少[12]。我們推測Hp感染參與MN患者病情發(fā)展的機制可能與Hp感染所導(dǎo)致的異常免疫反應(yīng)有關(guān)[13,14]。相關(guān)的異常免疫反應(yīng)包括Hp感染所產(chǎn)生的Hp循環(huán)抗原和Hp類似抗原等。而針對于Hp感染如何參與MN患者病情發(fā)展機制的研究，需要大規(guī)模臨床樣本進行系統(tǒng)和全面的比較分析。Nagashima等[15]對16例MN患者的腎穿刺活檢標本進行Hp抗體免疫組化標記，其中11例顯示顆粒狀免疫復(fù)合物沿腎小球毛細血管壁沉積，認為Hp在MN的發(fā)生中可能發(fā)揮一定作用。本研究發(fā)現(xiàn)，MN患者Hp陽性率高于正常對照組，提示Hp感染可能在MN的發(fā)生中起一定作用，Hp感染陽性的MN患者尿蛋白及病理指標偏重。我們認為，根除Hp感染MN可能是治療MN的一條有效途徑，但是否可行尚需進一步研究。對于MN患者，應(yīng)積極尋找潛在的繼發(fā)因素，特別是腫瘤。還要指出的是，惡性腫瘤患者血清中的腫瘤標志物不一定陽性，建議對于MN患者可把14C-UBT檢查作為MN患者繼發(fā)因素的篩查。且對部分高?；颊呒词?4C-UBT陰性也應(yīng)積極尋找繼發(fā)因素，如重復(fù)14C-UBT試驗或行胃鏡檢查，以及早發(fā)現(xiàn)可能的惡性病變。劉云等[16]研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染可導(dǎo)致MN患者的血肌酐升高，提示在一定程度上可加重患者的病情，臨床應(yīng)針對Hp感染的MN患者給予針對性的干預(yù)措施。

綜上所述，MN患者中有較高的Hp陽性率，對伴有Hp感染的MN患者采用根除Hp治療可減少蛋白尿、延緩MN進展。表明在伴有Hp感染的MN患者中進行Hp根除治療非常必要，根除Hp治療可延緩MN的進展。然而，MN的發(fā)生發(fā)展是否與Hp形成抗體復(fù)合物沉積或干擾了補體系統(tǒng)有關(guān)系，仍需進一步研究來證實。

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