劉真真，劉金波，劉傳謙，賴宏，柳憲翠，陶軍(濟寧市第一人民醫(yī)院，山東濟寧7000；山東大學(xué)齊魯醫(yī)院；濟陽縣人民醫(yī)院；平陰孝直中心衛(wèi)生院)

糖尿病微血管病變是糖尿病常見的特異性并發(fā)癥，與糖尿病病程、血糖控制水平、遺傳等因素密切相關(guān)。糖尿病腎病(DN)和糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是最常見的糖尿病微血管病變的表現(xiàn)形式。隨著2型糖尿病(T2DM)發(fā)病率的不斷上升，DN、DR的危害也日益加重，已經(jīng)成為導(dǎo)致T2DM患者致殘、致死的重要原因。研究表明，在無癥狀的T2DM患者中，微血管病變的發(fā)生率為32.55%[1]。T2DM微血管病變的早期檢出并無特異性的指標。內(nèi)脂素是一種與肥胖和糖尿病有關(guān)的脂肪細胞因子[2]，其水平與機體的糖脂代謝有關(guān)，但其具體作用機制尚不十分明確。本研究通過檢測發(fā)生T2DM微血管病變患者的血漿內(nèi)脂素水平，探討T2DM微血管病變患者血漿內(nèi)脂素水平的變化及意義，為T2DM微血管病變的早期檢出提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年10月～2014年5月在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院住院的T2DM患者108例，男55例、女53例，年齡(59.5±17.5)歲。均符合1999年WHO制定的T2DM診斷標準。排除T1DM、繼發(fā)性糖尿病、合并感染性疾病者、原發(fā)性腎病綜合征、合并嚴重全身性疾病(如心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等)者、惡性腫瘤患者。DN診斷標準：T2DM患者血糖控制平穩(wěn)后，連續(xù)兩次24 h尿微量白蛋白平均值≥30 mg/24 h，并排除原發(fā)性腎臟疾病、腎結(jié)石、泌尿系感染者。DR診斷標準：擴瞳后行眼底檢查并行眼底熒光造影，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜有滲出、微血管瘤、出血及新生血管病變者。以診斷為DN、DR中任何一項者為存在T2DM微血管病變。將T2DM患者分為有微血管病變者55例、無微血管病變者53例。收集患者腰圍(WC)、腰臀比(WHR)、BMI、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、空腹C肽(FCP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、TG、TC、LDL-C、同型半胱氨酸(Hcy)水平及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等資料。見表1。

表1 有無T2DM微血病變患者一般資料及生化指標情況

1.2 血漿內(nèi)脂素水平測定 研究對象均禁食空腹8 h以上，肘正中靜脈采血，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定血漿內(nèi)脂素水平。

2 結(jié)果

2.1 有無T2DM微血管病變患者血漿內(nèi)脂素水平比較 有T2DM微血管病變、無T2DM微血管病變患者的血漿內(nèi)脂素水平分別為(72.92±38.97)、(38.89±6.93)μg/L，有T2DM微血管病變患者的血漿內(nèi)脂素水平高于無微血管病變患者(P<0.01)。

2.2 內(nèi)脂素與各項臨床指標相關(guān)性 將WC、WHR、BMI、FBG、FINS、FCP、HbA1c、TG、TC、LDL-C、Hcy、HOMA-IR分別與內(nèi)脂素進行簡單相關(guān)分析，血漿內(nèi)脂素水平與WC(r=0.625)、BMI(r=0.573)、FBG(r=0.553)、HOMA-IR(r=0.578)均呈正相關(guān)(P均<0．05)。以血漿內(nèi)脂素水平為因變量，以WC、WHR、BMI、FBG、FINS、FCP、HbA1c、TG、TC、LDL-C、Hcy、HOMA-IR為自變量進行多重線性回歸分析，WC(b=0.422，SE=0.149，t=2.830，P=0.015)、HOMA-IR(b=1.509，SE=0.602，t=2.508，P=0.028)是血漿內(nèi)脂素水平的影響因素。

2.3 內(nèi)脂素與糖尿病微血管病變的關(guān)系 非條件Logistic回歸結(jié)果示，病程、HbAlc、內(nèi)脂素進入回歸方程，Y=-9.608+病程(年)×0.231+ HbA1c×0.125+內(nèi)脂素×0.169，病程、HbA1c、內(nèi)脂素水平是糖尿病微血管病變的影響因素。見表2。

表2 T2DM微血管病變患者的影響因素

3 討論

糖尿病微血管病變的發(fā)生與多種因素相關(guān)。研究證實，糖尿病微血管病變的發(fā)生與病程、血糖控制水平、HbA1c、年齡有著密切的關(guān)系[3]。近年來，內(nèi)脂素與糖尿病微血管病變的關(guān)系也成為研究熱點。內(nèi)脂素是從人體內(nèi)臟脂肪組織中分離出來一種新的脂肪因子，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、參與免疫反應(yīng)等多種生物學(xué)作用。Fukuhara等[4]研究發(fā)現(xiàn)，血漿內(nèi)脂素水平與內(nèi)臟脂肪量有相關(guān)性。Mu等[5]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素水平與WHR、BMI呈正相關(guān)。Berndt等[4,6]研究發(fā)現(xiàn)，血漿內(nèi)脂素水平與 BMI、體脂率顯著相關(guān)，而與WC、WHR無相關(guān)性。盡管以上研究結(jié)果對于內(nèi)脂素與WHR、BMI的關(guān)系尚存在爭議，但均提示血漿內(nèi)脂素水平與肥胖密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，血漿內(nèi)脂素水平與WC、BMI均呈正相關(guān)，WC是血漿內(nèi)脂素水平的影響因素，表明血漿內(nèi)脂素水平與內(nèi)臟脂肪有關(guān)。

近年來，內(nèi)脂素與T2DM及胰島素抵抗的多項研究結(jié)果并不一致。多項研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血漿內(nèi)脂素水平高于健康對照人群[7,8]。有研究表明，高內(nèi)脂素是T2DM的獨立相關(guān)因素[8]。國內(nèi)也有研究[5,9,10]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血漿內(nèi)脂素水平低于健康人群。熊海亮等[11]研究發(fā)現(xiàn)，初診T2DM患者的外周血內(nèi)脂素水平與HOMA-IR呈顯著正相關(guān)。Moschen等[12]研究報道，在人單核細胞中內(nèi)脂素含量劑量依賴性地上調(diào)IL-1β、IL-1Ra、IL-6、IL-10和 TNF-α等炎癥因子的水平，而上述炎癥因子又會分別以不同的途徑單獨或協(xié)同作用誘導(dǎo)IR[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，有T2DM微血管病變患者的血漿內(nèi)脂素水平高于無微血管病變患者，提示隨著糖尿病病情的進展，外周血內(nèi)脂素水平呈現(xiàn)逐漸遞增的趨勢；HOMA-IR是在T2DM患者血漿內(nèi)脂素水平的影響因素，表明血漿內(nèi)脂素水平與胰島素抵抗有關(guān)。

尿微量蛋白在早期糖尿病腎病患者是一個重要的預(yù)測因素。研究表明，外周血內(nèi)脂素水平在DN早期就已經(jīng)開始明顯升高，并且隨著尿蛋白排泄率的升高而增加[14]。劉樹嬌等[15]研究發(fā)現(xiàn)，外周血內(nèi)脂素水平與炎癥標志物有密切相關(guān)，提示慢性炎癥反應(yīng)可能是內(nèi)脂素參與DN發(fā)生的途徑之一。陳永生[16]發(fā)現(xiàn)，DR患者視網(wǎng)膜受損程度與外周血內(nèi)脂素水平呈正相關(guān)。陶弢等[17]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素有抗凋亡、促進細胞增殖等類似生長因子的作用，能夠促進視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞的增殖，參與DR的發(fā)生。本研究通過回歸分析證實，糖尿病病程、HbA1c、內(nèi)脂素是T2DM微血管病變的危險因素，提示隨著血漿內(nèi)脂素水平的升高，糖尿病微血管病變的發(fā)生率越來越高，表明內(nèi)脂素在糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要的作用。

綜上所述，T2DM微血管病變患者血漿內(nèi)脂素水平升高，血漿內(nèi)脂素在T2DM微血管病變過程中發(fā)揮重要作用，是導(dǎo)致T2DM患者發(fā)生微血管病變的危險因素。進一步深入研究內(nèi)脂素在T2DM微血管病變發(fā)生發(fā)展中的參與機制，可為糖尿病微血管并發(fā)癥風險的評估和預(yù)測提供一個新的途徑。

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[1] Gupta A, Singh T. Occurrence of complications in newly diagnosed type 2 diabetes patients: a hospital based study[J]. J Indian Med Assoc, 2013,111(4):245-247.

[2] 陳饒饒.血清內(nèi)脂素與2型糖尿病及脂代謝的相關(guān)性研究[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2017,4(17):90-92.

[3] Chandni R, Ramamoorthy KP. Lipoprotein(a) in type 2 diabetic and its relationship to diabetic microvascular complications[J]. World J Diabetes, 2012,3(5):105-109.

[4] Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M, et al. Visfatin:a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin[J]. Science, 2005,307(5708):426-430.

[5] Mu J, Feng B, Ye Z, et al. Visfatin is related to lipid dysregulation,endothelialdysfuction and atherosclerosis in patients with chronic kidney disease[J]. J Nephrol, 2011,24(2):177-184.

[6] Berndt J, Klting N, Kralisch S, et al. Plasma visfatin concentrations and fat depot-specific mRNA expression in humans[J]. Diabetes, 2005,54(10):2911-2916.

[7] Uslu S, Kebapci N, Kara M, et al. Relationship between adipocytokines and cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Exp Ther Med, 2012,4(1):113-120.

[8] Chen MP, Chung FM, Chang DM, et al. Elevated plasma level of visfatin/pre-B-Cell colonyenhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab, 2006,91(1):295-299．

[9] 蘭平，尹愛萍，申斐，等.2型糖尿病腎病患者血清內(nèi)脂素水平的變化[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2012,33(6):736-738.

[10] 張麗麗，張曉乾，郭志新，等.內(nèi)脂素與2型糖尿病及其大血管病變的關(guān)系[J].中國醫(yī)藥與臨床,2012,12(6):727-729.

[11] 熊海亮，田鳳石，雒瑢，等.初發(fā)2型糖尿病合并高血壓患者血清內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素和TNF-α水平的變化[J].天津醫(yī)藥,2013,41(5):408-411.

[12] Moschen AR, Koser A, Enrich B, et al. Visfatin, an adipocytokine with proinflammatory and immunomodulating properties[J]. J Immunol, 2007,178(3): 1748-1758.

[13] 李影，閆鵬，董平栓.胰島素抵抗的分子學(xué)機制[J].醫(yī)學(xué)綜述,2014,20(17):3122-3124.

[14] 李健，王懷國，劉澤瑋，等.2型糖尿病腎病患者血清visfatin、apelin的變化及其臨床意義[J/OL].中華臨床醫(yī)師雜志:電子版,2014,8(17):3107-3112.

[15] 劉樹嬌，唐靈，陳春蓮，等.2型糖尿病腎病患者內(nèi)脂素、同型半胱氨酸和高敏C-反應(yīng)蛋白變化及臨床意義[J].河北醫(yī)藥,2014,36(8):1125-1127.

[16] 陳永生.2型糖尿病視網(wǎng)膜病變與visfatin和SAA的相關(guān)性研究[J].國際眼科雜志,2012，12(1):39-42.

[17] 陶弢，劉偉.內(nèi)脂素研究進展[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2007,23(1):92-94.