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復(fù)方大黃散對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎PI3K/Akt信號(hào)通路及VEGF的作用*

2018-06-02 08:14許硯秋榮曉鳳
中國中醫(yī)急癥 2018年5期
關(guān)鍵詞:甲氨蝶呤滑膜類風(fēng)濕

許硯秋 榮曉鳳

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,重慶 400016)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種未見明確病因的炎癥性自身免疫性疾病,其病理特征為關(guān)節(jié)滑膜增生、炎性細(xì)胞浸潤、血管翳形成、骨組織損傷,導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫痛、僵硬、關(guān)節(jié)破壞,最終出現(xiàn)關(guān)節(jié)變形及功能障礙[1]。近年來發(fā)現(xiàn),磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、Akt是RA滑膜血管新生的重要調(diào)節(jié)因子,尤其PI3K/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號(hào)通路對(duì)RA的滑膜細(xì)胞增殖有重要作用?;ぱ苄律窃斐蒖A關(guān)節(jié)軟骨破壞的重要原因之一,血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)主要作用于滑膜血管內(nèi)皮,增加RA微血管的通透性并刺激內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖,加重RA血管翳的新生和滑膜炎癥,因此通過調(diào)控PI3K/Akt、抑制VEGF,影響滑膜細(xì)胞的生長、分化、凋亡,就能控制滑膜炎癥、抑制骨破壞。所以針對(duì)該信號(hào)通路及細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的藥物治療就成為了新的研究熱點(diǎn)。我們團(tuán)隊(duì)前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),中藥復(fù)方大黃散外敷能明顯降低血清及踝關(guān)節(jié)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子,改善關(guān)節(jié)的病理學(xué)形態(tài)[2-3],因此本實(shí)驗(yàn)將進(jìn)一步觀察復(fù)方大黃散對(duì)RA患者的作用及對(duì)PI3K-AKT信號(hào)通路、VEGF的作用,為臨床上應(yīng)用復(fù)方大黃散治療RA提供更多的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)?,F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1)診斷標(biāo)準(zhǔn):西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010年ACR的RA分類評(píng)分標(biāo)準(zhǔn);中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》,符合痹證濕熱痹阻證型。2)納入標(biāo)準(zhǔn):符合2010年ACR和EULAR的RA診斷標(biāo)準(zhǔn),符合上述中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);均使用甲氨蝶呤治療,劑量每周10 mg;對(duì)實(shí)驗(yàn)過程知情并同意參與研究,并簽署知情同意書。3)排除標(biāo)準(zhǔn):合并有其他風(fēng)濕免疫性疾病者,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、ANCA相關(guān)性血管炎等;有嚴(yán)重的心血管、肝、腎、消化道、內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病者。

1.2 臨床資料 選取2016年5月至2017年8月入住重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科首次確診為RA的患者60例,按入院先后順序編號(hào)后隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組各30例。兩組病程、年齡、治療前血清學(xué)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 給藥方法 對(duì)照組采用甲氨蝶呤每周10 mg口服(2.5 mg/片,上海信誼生產(chǎn),批準(zhǔn)文號(hào)0361702202);實(shí)驗(yàn)組采用甲氨蝶呤每周10 mg+復(fù)方大黃散外敷治療,復(fù)方大黃散由大黃、梔子、紅花按 1.2∶1.2∶1碾磨成粉后混勻,經(jīng)7號(hào)篩120目后加蒸餾水?dāng)嚢璩珊隣?,均勻敷布于紗布上,厚度約2 mm,覆蓋于患處約1 h,每天1次。所有中藥飲片由重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中藥房提供,療程1個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 1)標(biāo)本采集:治療前和治療后分別采集患者血清。于清晨空腹采集患者5 mL血液,用不加抗凝劑的真空管抽取,常溫下靜置30 min后,用4℃離機(jī),以3000 r/min離心10 min,抽取上清液,放于標(biāo)好號(hào)的EP管中,并用封口膠密封,保存于-80℃冰箱內(nèi),以備集中檢測。2)關(guān)節(jié)疼痛評(píng)估:使用VAS評(píng)分,評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為0~10分。0分為無痛;3分以下為有輕微的疼痛,能忍受;4~6分為患者疼痛并影響睡眠,尚能忍受;7~10分為患者有逐漸強(qiáng)烈的難以忍受的疼痛感,影響食欲和睡眠。3)療效評(píng)分:根據(jù)歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)的療效評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),以DAS28為標(biāo)準(zhǔn),判斷RA患者疾病活動(dòng)度,△DAS28≥1.2,DAS28≤2.6 分,表明病情處于緩解期;△DAS28≥1.2,2.6分<DAS28≤3.2分,表明病情處于輕度活動(dòng)期;△DAS28≥1.2,3.2分<DAS28≤5.1 分,或 0.6<△DAS28≤1.2,DAS≤5.1 分,則病情處于中度活動(dòng)期;△DAS28≥1.2,DAS28>5.1分,說明病情處于重度活動(dòng)期。4)血常規(guī)、肝功、腎功均由全自動(dòng)生化檢測儀測得;免疫比濁法測定類風(fēng)濕因子(RF)、C 反應(yīng)蛋白(CRP);魏氏法測血沉(ESR)。 以上臨床指標(biāo)均由重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科檢測。5)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測抗CCP抗體、PI3K、AKT、VEGF,方法均按照試劑盒說明書,試劑盒購自天津安諾瑞康生物技術(shù)有限公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料正態(tài)分布以(±s)表示,兩組間比較采用t檢驗(yàn),多組間比較采用方差分析,PI3K、AKT、VEGF水平與DAS28積分間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

對(duì)照組1例患者失訪,共統(tǒng)計(jì)29例;觀察組統(tǒng)計(jì)30例。

2.1 兩組腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、VAS評(píng)分和DAS28評(píng)分比較 見表1。治療后兩組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分較治療前均有顯著下降(P<0.05),治療后觀察組腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分較對(duì)照組下降更明顯(P<0.05)。

表1 兩組腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、VAS評(píng)分和DAS28 評(píng)分比較(±s)

表1 兩組腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、VAS評(píng)分和DAS28 評(píng)分比較(±s)

與本組治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組治療后比較,△P<0.05。下同。

組 別 時(shí) 間 關(guān)節(jié)腫脹數(shù) 關(guān)節(jié)壓痛數(shù) VAS評(píng)分(分)DAS28評(píng)分(分)觀察組 治療前(n=30) 治療后對(duì)照組 治療前13.87±4.83 12.40±5.53 4.72±1.58 6.43±0.60 4.23±2.73*△ 5.53±3.83*△ 1.52±1.21*△ 4.59±0.70*△13.07±4.32 11.80±4.23 4.80±1.38 6.25±0.57(n=29) 治療后8.57±3.08* 6.90±3.62* 2.13±0.86* 5.39±0.55*

2.2 兩組血清CRP、ESR、RF、抗CCP抗體水平比較見表2。治療后,觀察組與對(duì)照組患者血清ESR、RF、抗CCP抗體均較治療前有下降,其中ESR、RF以觀察組下降最明顯(P<0.05),對(duì)照組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組CRP值治療前后有明顯下降(P<0.05),而對(duì)照組CRP值無明顯下降。

表2 兩組治療前后血清CRP、ESR、RF、抗CCP水平比較(±s)

表2 兩組治療前后血清CRP、ESR、RF、抗CCP水平比較(±s)

組 別 時(shí) 間CRP(mg/L) ESR(mm/h)RF(IU/mL) 抗 CCP(U/mL)觀察組 治療前(n=30)治療后對(duì)照組 治療前34.02±34.60 63±20 726±1040 724±636 13.89±21.79* 46±26* 103±165* 720±758 27.78±29.81 56±23 418±646 688±602(n=29)治療后35.56±62.66 47±21 162±116 528±525

2.3 兩組血清PI3K、Akt、VEGF水平比較 見表3。實(shí)驗(yàn)組治療后PI3K、Akt、VEGF水平均較治療前下降,其中Akt差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),對(duì)照組治療后PI3K、Akt水平較治療前有所下降,但并無明顯差異(P>0.05),治療后觀察組VEGF、Akt水平比對(duì)照組低,其中Akt水平的下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組血清 PI3K、Akt、VEGF 水平比較(±s)

表3 兩組血清 PI3K、Akt、VEGF 水平比較(±s)

組 別 時(shí) 間 VEGF(pg/mL)PI3K(pmol/L) Akt(ng/mL)觀察組 治療前 495±560(n=30) 治療后 274±212對(duì)照組 治療前 480±650 35±14 47.5±25.1 34±13 23.2±7.3*△35±12 43.4±16.0(n=29) 治療后 647±590 27±7 40.0±8.0

2.4 不良反應(yīng) 治療后實(shí)驗(yàn)組有2例出現(xiàn)白細(xì)胞減少(白細(xì)胞計(jì)數(shù):2.6~3.2×109/L)。治療后對(duì)照組有2例出現(xiàn)白細(xì)胞減少,此例患者治療前白細(xì)胞水平已低于正常值。觀察組和對(duì)照組均未見肝腎功能損害。觀察組有1例11 d后在敷藥部位出現(xiàn)皮膚輕微瘙癢發(fā)紅,局部無腫脹破潰,經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。

3 討 論

RA是一種累積關(guān)節(jié)滑膜組織,導(dǎo)致骨破壞的慢性自身免疫性疾病。其基本病理表現(xiàn)為滑膜炎、血管翳形成,并受信號(hào)通路、細(xì)胞因子等多種因素調(diào)節(jié),其中與PI3K/Akt信號(hào)通路、VEGF密切相關(guān)。PI3K/Akt信號(hào)通路有抗成纖維滑膜細(xì)胞凋亡并引起其異常增殖的作用,有研究顯示RA患者滑膜細(xì)胞中Akt存在過度表達(dá),PI3K能夠活化Akt,而Akt能磷酸化多種靶蛋白產(chǎn)生抑制細(xì)胞凋亡的效應(yīng)[4-5],所以通過抑制異常活化的PI3K/Akt通路可以誘導(dǎo)類風(fēng)濕成纖維滑膜樣細(xì)胞的凋亡,抑制滑膜增殖,控制RA病情活動(dòng)。另外在RA中,VEGF也有抗滑膜血管翳細(xì)胞凋亡的作用,并能促進(jìn)滑膜細(xì)胞的增生。其通過與VEGF受體(VEGFR)結(jié)合,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖、分化和增加血管通透性,從而促進(jìn)血管翳的形成和炎癥反應(yīng)的發(fā)生[6]。所以抑制PI3K/AKT信號(hào)通路、VEGF的生成,就成為RA治療的切入點(diǎn)。

治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物包括非甾體抗炎藥(NSAIDS)、改善病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDS)、糖皮質(zhì)激素、生物制劑、靶向小分子藥物以及植物藥[7-8]。非甾體抗炎藥在關(guān)節(jié)疼痛急性期起到了很好的作用,通過抑制環(huán)氧化酶的活性,減少炎癥因子前列腺素的合成,抑制炎癥反應(yīng)。但長期服用易引起上消化道出血、肝腎功能不良等。DMARDS作為RA基礎(chǔ)用藥,能延緩關(guān)節(jié)炎的發(fā)病進(jìn)展,但對(duì)RA急性期的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹無明顯改善。常用的DMARDS藥物有:來氟米特、甲氨蝶呤、羥氯喹等。而糖皮質(zhì)激素相較于DMARDS,不僅能延緩病情進(jìn)展,還能通過基因調(diào)節(jié)機(jī)制減少促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄,從而緩解關(guān)節(jié)疼痛。所以常與DMARDS聯(lián)合使用,但糖皮質(zhì)激素有引起骨質(zhì)疏松、誘發(fā)加重感染及消化系統(tǒng)疾病等不良反應(yīng),停用后病情常反復(fù)。故針對(duì)緩解關(guān)節(jié)疼痛、預(yù)防骨破壞的生物制劑就成為RA治療的一大突破,但其價(jià)格相對(duì)昂貴,是傳統(tǒng)DMARDS療效不佳的后備藥物[9]。而植物藥既能抗炎、改善關(guān)節(jié)疼痛,又具備免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)效應(yīng),但其有肝腎毒性、對(duì)生殖系統(tǒng)有不良反應(yīng)[7,10-11]。近年來靶向小分子藥物成為研究熱點(diǎn),如:JAK/STAT信號(hào)通路抑制劑通過阻斷細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)放大作用,改善RA受損關(guān)節(jié)癥狀,但其有嚴(yán)重感染、誘發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。因此,選擇安全有效的抗風(fēng)濕藥成為醫(yī)者關(guān)注的重點(diǎn)。

中醫(yī)藥有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)作用,近年來在RA的治療中占有很重要的地位。RA屬中醫(yī)痹證范圍。“風(fēng)、寒、濕三氣雜至,合而為痹”是《黃帝內(nèi)經(jīng)》最早提出的致病病因。風(fēng)寒濕入侵,久則化熱,瘀阻經(jīng)絡(luò),致關(guān)節(jié)反復(fù)腫痛,最終引起畸形。因此“濕熱瘀阻筋脈”是RA急性期關(guān)節(jié)腫痛的主要病機(jī)特點(diǎn),治宜清熱除濕、通絡(luò)止痛。復(fù)方大黃散是我們長期臨床實(shí)踐篩選出的外敷治療RA的有效經(jīng)驗(yàn)方,由大黃、梔子、紅花組成。現(xiàn)代文獻(xiàn)無大黃治療RA的報(bào)道,但早在《圣惠》記載的“大黃散”“大黃飲子”及《三因極·病證方論》卷三記載的“大黃左經(jīng)湯”等方,均以大黃為主藥,治療“肢節(jié)煩疼”“腰腳痹痛”等。因此以大黃為君,逐瘀通經(jīng)、清熱瀉火;梔子為臣,涼血散瘀、清熱利濕;紅花為佐,活血通經(jīng),祛瘀止痛。諸藥相配,共成清熱除濕、活血止痛之效。有文獻(xiàn)報(bào)道,大黃中的有效成分主要為大黃素,且能降低VEGF的水平[12]。梔子的有效成分梔子總苷可抑制早期炎癥的滲出和水腫,增加抗炎鎮(zhèn)痛作用[13]。紅花能明顯改善機(jī)體的免疫功能,并且有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用[14]。前期研究已證實(shí)復(fù)方大黃散能使佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹明顯緩解,血清及踝關(guān)節(jié)TNF-α水平明顯下降,作用與外敷扶他林效果相當(dāng),比口服藥物更安全[15]。表明該方藥對(duì)RA大鼠有良好抗炎消腫、抑制致炎因子的作用。

本研究發(fā)現(xiàn),外敷復(fù)方大黃散聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA患者1個(gè)月后,較單純口服甲氨蝶呤的患者在關(guān)節(jié)疼痛數(shù)量、腫脹數(shù)量、疼痛程度上改善效果更佳;VAS評(píng)分、DAS28評(píng)分及ESR、RF、CRP水平均較治療前明顯下降,再次證實(shí)了復(fù)方大黃散能明顯減輕RA患者關(guān)節(jié)腫脹疼痛,控制RA炎癥活動(dòng),聯(lián)合DMARDs能縮短病程,起到協(xié)同增效之功。

觀察結(jié)果提示,實(shí)驗(yàn)組患者血清PI3K、Akt、VEGF水平較治療前降低,說明外敷復(fù)方大黃散在一定程度上通過透皮吸收可能抑制PI3K/Akt信號(hào)通路及VEGF表達(dá),從而抑制RA關(guān)節(jié)滑膜炎癥。本研究首次證實(shí)了復(fù)方大黃散聯(lián)合甲氨蝶呤相比于單用甲氨蝶呤對(duì)PI3K/Akt信號(hào)通路有更大的影響,同時(shí)也說明了復(fù)方大黃散能降低VEGF的水平。另一方面,本研究實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組治療后Akt水平有顯著差異,但PI3K水平并未見明顯差異,提示復(fù)方大黃散的作用靶點(diǎn)可能在Akt,但另一種可能為本觀察周期短、樣本量不足,有待今后進(jìn)一步深入研究。本實(shí)驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)復(fù)方大黃散存在血常規(guī)、肝功損害等安全性問題,和前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

綜上所述,口服傳統(tǒng)DMARDS聯(lián)合外敷復(fù)方大黃散,對(duì)關(guān)節(jié)紅腫熱痛有較好抗炎止痛作用,并能有效降低血清PI3K、Akt、VEGF濃度,且無明顯不良反應(yīng)。表明甲氨蝶呤聯(lián)合復(fù)方大黃散外敷,能顯著改善RA患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹癥狀,對(duì)患者關(guān)節(jié)炎癥起到很好的抑制作用。其作用機(jī)制之一可能與抑制PI3K/Akt信號(hào)通路及VEGF表達(dá)相關(guān)。本研究結(jié)果對(duì)于RA急性發(fā)作時(shí)的治療提出了一條新的思路。

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類風(fēng)濕因子陽性是得了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎嗎
雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效
環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效觀察
類風(fēng)濕因子陽性就是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎嗎