胡黎文 杜怡雯 王皓霖 陸 進(jìn) 楊德錢 趙鳳林△

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.重慶市墊江縣中醫(yī)院，重慶 408300）

慢性心力衰竭（CHF）作為各種心血管疾病發(fā)展終末期階段，預(yù)后差，死亡率高，治療難度大。CHF是一種病因多樣、病理機(jī)制復(fù)雜的臨床綜合征，可由各種心血管疾病、心肌病變引起，其病機(jī)目前無統(tǒng)一定論，處于不斷深入、拓展階段，由最初水液潴留、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改變到后續(xù)的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)紊亂及心室重構(gòu)占主體地位，以及目前心肌能量代謝障礙機(jī)制成為熱門研究［1］。目前西醫(yī)治療最佳方案以“黃金三角”為主，即ACEI、β受體阻滯劑及醛固酮拮抗劑，此3類藥物已作為心衰治療指南［2］中Ⅰ類證據(jù)A級(jí)推薦藥物。盡管目前心衰治療已有很大進(jìn)展，但心衰患者死亡人數(shù)扔持續(xù)增加。目前中醫(yī)治療心衰成為改進(jìn)心衰治療方案的一個(gè)突破口，大量臨床數(shù)據(jù)顯示中藥在改善心衰癥狀，提升心功能等方面有顯著療效。因此，挖掘、探索中藥治療CHF，提供治療CHF新思路有重要意義。本研究通過觀察真武湯合桂枝茯苓丸治療CHF患者，觀察真武湯合桂枝茯苓丸對(duì)CHF患者超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）的影響及臨床觀察。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］參照2014中華心血管病雜志編輯委員會(huì)制定的“中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南”中CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)及心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］主癥心悸氣短，動(dòng)則喘甚；肢體浮腫。次癥畏寒肢冷；尿少腹脹；咳嗽嘔逆。舌質(zhì)淡胖、暗紅或有瘀點(diǎn)、瘀斑，苔白膩或滑。脈沉細(xì)或結(jié)代。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，心功能分級(jí)為的Ⅱ～Ⅳ級(jí)；中醫(yī)辨病為心衰病，辨證腎陽(yáng)虧虛證；年齡40～80歲，包括40歲、80歲；知情同意。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜40歲或年齡＞80歲者；急性肺水腫或急性血流動(dòng)力學(xué)紊亂者；近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性冠脈綜合征者；存在左室流出道梗阻（主動(dòng)脈瓣、二尖瓣狹窄，左室肥厚）未修補(bǔ)的瓣膜病致明顯血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改變、大動(dòng)脈瘤、夾層動(dòng)脈瘤患者；縮窄性心包炎、明顯的瓣膜病變、先天性心臟病、重度肺動(dòng)脈高壓患者、實(shí)施心臟再同步化治療患者；心功能Ⅰ級(jí)、合并難治性高血壓、或伴有重度傳導(dǎo)阻滯、房撲、房顫、病態(tài)竇房結(jié)綜合征等嚴(yán)重心律失常者；伴有嚴(yán)重感染性疾病者；嚴(yán)重肺、肝、腎功能不全以及全身血液系統(tǒng)疾病者；依從性差、精神異常不能配合者；曾對(duì)本研究中所施加藥物過敏或藥性抵抗經(jīng)歷者。

1.2 臨床資料 選取2016年9月至2017年3月重慶市墊江縣中醫(yī)院心病科住院部CHF患者80例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各40例。對(duì)照組男性22例，女性18例；年齡41～80歲，平均（58.34±4.57）歲；病程 1.0～9.7 年，平均（4.74±0.82）年；并發(fā)冠心病22例，高血壓病12例，心臟瓣膜病4例；心功能Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)14例，Ⅳ級(jí)11例。治療組男性20例，女性 20 例；年齡 40～80 歲，平均（59.17±4.66）歲；病程1.3～8.5 年，平均（3.56±0.69）年；并發(fā)冠心病 21 例，高血壓病14例，心臟瓣膜病5例；心功能Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)26例，Ⅳ級(jí)10例。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均予吸氧、低鹽低脂飲食，控制血壓、血糖等一般治療。對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)治療，包括ACEI、β受體阻斷藥、醛固酮拮抗劑、利尿劑類等，根據(jù)患者實(shí)際情況選擇性使用洋地黃類藥物（西地蘭、地高辛）；治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用真武湯（炮附子10 g，茯苓 9 g，白芍 9 g，白術(shù) 6 g，生姜 9 g，桂枝 6 g，桃仁9 g，牡丹皮9 g）合桂枝茯苓丸治療，統(tǒng)一由重慶墊江縣中醫(yī)院中藥房煎煮，每日1劑，每劑藥煎煮2次，2次共濃煎約150 mL，分2袋包裝，早晚飯后30 min各服1次。觀察期間，心衰急性發(fā)作時(shí)可臨時(shí)給對(duì)癥處理，記錄在案。4周1療程，2個(gè)療程后觀察療效。

1.4 觀察指標(biāo) 1）臨床癥狀：觀察患者住院期間運(yùn)動(dòng)耐量及乏力、氣促、喘息、腹脹、肢腫等心衰表現(xiàn)。2）記錄相關(guān)中醫(yī)證候，根據(jù)中醫(yī)證候積分表進(jìn)行評(píng)分（主癥按輕、中、重分別給予 2、4、6 分，次癥分別給予 1、2、3分，最后積分匯總）。3）觀察兩組炎癥因子水平變化，分別于治療前后檢測(cè) hs-CRP、TNF-α、IL-6水平。 4）生命體征及三大常規(guī)、肝腎功能等一般安全性指標(biāo)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)［4］擬定。1）臨床療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：心衰癥狀基本緩解，超過日常體力活動(dòng)可耐受，心功能分級(jí)減少2級(jí)，原Ⅱ級(jí)心功能患者基本無癥狀。有效：心衰癥狀明顯改善，心功能分級(jí)降低1級(jí)，日常體力活動(dòng)可耐受。無效：心衰癥狀基本無改善，不能耐受日常體力活動(dòng)，心功能分級(jí)不變或升高。2）中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：臨床癥狀、體征顯著改善，證候積分降低≥75%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分降低≥25%，＜75%。無效：臨床癥狀、體征無明顯好轉(zhuǎn)，證候積分降低＜25%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，同組治療前后及組間比較采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組中醫(yī)證候療效比較 見表2。治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3 兩組治療前后hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較見表3。兩組hs-CRP、TNF-α、IL-6水平較治療前均降低（均P＜0.01），且治療組 hs-CRP、TNF-α、IL-6 水平改善均優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05）。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較（n）

表3 兩組治療前后 hs-CRP、TNF-α、IL-6 水平比較（±s）

表3 兩組治療前后 hs-CRP、TNF-α、IL-6 水平比較（±s）

與本組治療前比較，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組 別 時(shí) 間 IL-6（g/L）hs-CRP（mg/L） TNF-α（ng/L）治療組 治療前 199.83±39.66（n＝40） 治療后 126.11±30.83**△對(duì)照組 治療前 203.18±36.11 12.57±4.37 30.74±3.85 5.82±0.45**△ 26.18±2.57**△11.66±3.84 30.49±4.55（n＝40） 治療后 152.78±49.15**6.68±0.93** 27.63±2.86**

2.4 兩組不良反應(yīng)事件 治療8周后，兩組三大常規(guī)、肝腎功能均未見明顯異常。治療期間，治療組1例皮膚起紅疹，處理后癥狀明顯緩解，余無明顯不良反應(yīng)。對(duì)照組1例胃腸道不適，余未見任何不適。

3 討 論

CHF屬中醫(yī)學(xué)“心水”“支飲”“水腫”范疇，西晉時(shí)首次提出“心衰”稱謂。1997年國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局正式規(guī)范“心衰”病名。本病是由陽(yáng)氣虧虛，運(yùn)行無力或氣滯血瘀心脈不暢，水飲內(nèi)停導(dǎo)致的以心悸、氣喘及肢體水腫為主要表現(xiàn)的危重疾病。其基本病機(jī)為心之氣血陰陽(yáng)虛衰，臟腑功能失調(diào)，病性為本虛標(biāo)實(shí)，初期可出現(xiàn)氣血虛，后期可發(fā)展為陰陽(yáng)虛，或者陰陽(yáng)俱虛，甚至陰陽(yáng)離絕。在CHF發(fā)生、演變過程中，氣滯、血瘀、水飲作為某一致病環(huán)節(jié)推動(dòng)心衰進(jìn)程。經(jīng)臨床總結(jié)發(fā)現(xiàn)，筆者所在醫(yī)院住院心衰患者辨證以腎陽(yáng)虧虛證為主，結(jié)合中醫(yī)理論及文獻(xiàn)采集、分析，不難發(fā)現(xiàn)腎陽(yáng)虧虛在CHF起病及進(jìn)展中占據(jù)重要角色。心為血之主，心氣推動(dòng)，血運(yùn)暢通；心陽(yáng)溫煦，鼓動(dòng)五臟陽(yáng)氣，助五臟功能健運(yùn)。心臟功能系于心陽(yáng)，心陽(yáng)振奮，則脈道同利，血液充盈，通達(dá)五臟六腑，濡養(yǎng)全身。腎陽(yáng)與心陽(yáng)相互資生，相互制約。腎為先天之本，諸氣之根，心之陽(yáng)氣賴腎陽(yáng)補(bǔ)充。腎陽(yáng)虛衰，則其溫煦、氣化功能減退，水液代謝異常，導(dǎo)致水液潴留，表現(xiàn)為肢體水腫。水飲內(nèi)停，上凌于心，困扼心陽(yáng)，溫煦失司，寒凝血瘀脈阻，血運(yùn)不通，故見心悸不寧。水濕蘊(yùn)肺，阻塞氣道，氣機(jī)升降不利，故見咳逆喘促。CHF病多由胸痹病、心悸病、眩暈等發(fā)展而來，病程漫長(zhǎng)，遷延不愈，久病傷腎，常致腎陽(yáng)虧虛，進(jìn)而累及心陽(yáng)，乃至同時(shí)累及脾肺等臟器。故筆者認(rèn)為腎陽(yáng)虧虛為關(guān)鍵病機(jī)，當(dāng)從腎論治心衰病患者，當(dāng)以溫陽(yáng)利水治本，活血祛瘀治標(biāo)。

本研究選用真武湯合桂枝茯苓丸治療CHF（腎陽(yáng)虧虛證）患者，其中真武湯選自《傷寒論》，具有溫陽(yáng)利水的作用，是治療少陰陽(yáng)虛水泛的代表方和基礎(chǔ)方。方中附子為君藥，性味辛熱，主溫陽(yáng)化氣行水，可溫腎陽(yáng)，暖脾土；茯苓淡滲利濕健脾，白術(shù)苦甘性溫燥濕健脾，二者同為臣藥，使小便通利，濕邪自去，共奏培土制水之效。與君藥附子配伍使用，使腎陽(yáng)盛脾健運(yùn)。佐以辛溫之生姜，溫中散寒行水，既可佐助附子溫陽(yáng)行水之功，又可合茯苓、白術(shù)健運(yùn)水濕。白芍酸甘微寒，斂陰舒靜筋和營(yíng)，制附子、生姜，破陰結(jié)而布陽(yáng)和，利小便以行水氣。桂枝茯苓丸選自《金匱要略》，是張仲景治療血瘀證的常用方。其中，桂枝溫經(jīng)散寒，活血通絡(luò)；牡丹皮、桃仁活血化瘀，白芍兼養(yǎng)血和營(yíng)，茯苓健脾滲濕。心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的基本病理改變，而研究證明真武湯可通過多種途徑來逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，延緩CHF進(jìn)程：1）真武湯可降低心衰大鼠血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9及提升其抑制劑水平，減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)［5］；2）通過降低血清中相關(guān)細(xì)胞因子血清內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）及醛固酮（ALD），升高血清降鈣素基因相關(guān)胎（CGRP）水平，保護(hù)血管內(nèi)皮，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，抗心肌細(xì)胞纖維化，發(fā)揮逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的功效［6-7］。桂枝茯苓丸可通過抑制低密度脂蛋白和過氧化脂質(zhì)產(chǎn)生，抗血小板聚集、降低血液黏度，抗血栓形成，同時(shí)減少炎癥反應(yīng)，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，改善心功能；另一方面可通過減少過氧化脂質(zhì)在腎臟組織中沉積，改善腎功能，促進(jìn)尿液排泄，降低循環(huán)血容量負(fù)荷［8-9］。綜上所述，真武湯合桂枝茯苓丸可能具有以下作用：1）改善腎功能，通利小便，減少水液潴留，降低心臟負(fù)荷；2）抗炎癥反應(yīng)，減少脂質(zhì)沉積，降低血黏度，從而改善血流變；3）通過對(duì)體內(nèi)某些體液因子調(diào)節(jié)，拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活；4）阻斷心室重構(gòu)緩解，抗心肌纖維化，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。由此看出，真武湯合桂枝茯苓丸可從水液潴留到心室重構(gòu)等多途徑、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)治療衰竭。

目前研究中發(fā)現(xiàn)，與CHF關(guān)系密切的炎癥因子主要體現(xiàn)為 hs-CRP、TNF-α、IL-6。 hs-CRP 作為反映急性炎癥反應(yīng)的敏感因子，可進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，通過炎性浸潤(rùn)，破壞血管內(nèi)皮，損傷心肌細(xì)胞，促細(xì)胞間質(zhì)纖維化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，構(gòu)成CHF形成及病情惡化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，同時(shí)hs-CRP也是急性心梗引發(fā)CHF的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)之一［10-14］。有研究通過對(duì)CHF患者心功能分級(jí)與血清hs-CRP水平相關(guān)性進(jìn)行大樣本回歸性分析，發(fā)現(xiàn)血清hs-CRP水平與CHF患者心功能分級(jí)成平行關(guān)系［15］。研究表明，患者神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中樞丘腦室旁核（PVN）中TNF-α水平增加，而通過藥物抑制CHF患者PVN中TNF-α的表達(dá)，可降低交感神經(jīng)興奮性，抑制RAS系統(tǒng)某些物質(zhì)表達(dá)。故由此得知，TNF-α通過參與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)來影響CHF病情進(jìn)展［16］。IL-6是由許多細(xì)胞分泌的促炎癥因子，可介導(dǎo)炎癥進(jìn)展、宿主防御及細(xì)胞損傷，同時(shí)其血管內(nèi)皮損傷、心肌細(xì)胞肥大及細(xì)胞間質(zhì)纖維化有密切聯(lián)系［17］。

本研究結(jié)果表明，治療組、對(duì)照組均有確切療效，且治療組心衰癥狀、體征及相關(guān)中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示真武湯合桂枝茯苓丸可有效改善心衰癥狀，提高心功能。同時(shí)，治療組 hs-CRP、TNF-α、IL-6三大指標(biāo)水平明顯降低，結(jié)合以上對(duì)此三大炎癥因子在心衰疾病進(jìn)程中角色扮演的描述，表明真武湯合桂枝茯苓丸可通過降低血清中hs-CRP、TNF-α、IL-6水平，減少炎癥反應(yīng)，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，發(fā)揮逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用，從而提高CHF患者心功能，改善CHF癥狀。但限于本研究樣本量小，研究層次不夠深入，其中細(xì)節(jié)仍需進(jìn)一步研究。

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