張山燕

(泰安市腫瘤防治院，山東 泰安 271000)

非小細胞肺癌約占肺癌的 80%左右，其中約 1/2為腺癌[1]，大部分患者待確診時已經(jīng)為晚期，不宜行根治性手術治療，無法完成放射治療，化療成為主要的治療方法。培美曲塞作為一種新的、多靶點的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤生長。在肺腺癌的治療中取得了較好的療效。惡性腫瘤晚期單一治療效果比較局限，多采取綜合治療方式，熱療聯(lián)合化療就是其中一種。熱療是一種安全無毒的綠色療法。為進一步探討熱療與培美曲塞單藥化療治療老年晚期肺腺癌的臨床治療療效，進行了相關的臨床試驗。 現(xiàn)將試驗結果總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年5月—2017 年7月在泰安市腫瘤防治院所收治的老年晚期(Ⅳ期)肺腺癌患者 60 例，均經(jīng)病理組織學或細胞學證實。均無法手術及放射治療。部分患者行EGFR基因檢測陰性，其余患者因經(jīng)濟因素未行EGFR基因檢測。其中男49 例，女 31 例；年齡>75歲，中位 78歲。納入標準：(1)全部患者的Kamofsky評分均≥70分；(2)預期生存期均≥3 個月；(3)未曾經(jīng)過抗腫瘤治療；(4)體內(nèi)無心臟及及金屬支架，無起搏器；(5)治療前患者均行血液檢查，血常規(guī)、肝腎功能均正常，無化療禁忌；(6)心電圖均大致正常；(7)治療前后均行 CT 影像學檢查明確病灶，所有60 例均有可測量的病灶進行療效評價。排除標準：(1)有化療及熱療禁忌癥；(2)無法獲得隨訪者。

1.2治療方法

所有患者均接受單藥培美曲塞全身化療，在培美曲塞首次化療前7 d至少服用5次葉酸片 ，400 μg 次/d，一直服用整個治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21 d可停服。 同時第1周期化療前7 d內(nèi)肌肉注射維生素 B12注射液1次， 1000 μg/次，治療期間每 3 個化療周期肌注1次，直至化療終止。使用培美曲塞化療前1 d、使用培美曲塞的當天及給藥后1 d，均口服地塞米松片 4．0 mg bid。培美曲塞按照500 mg/m2，計算藥物劑量，加入生理鹽水 100 ml 中靜脈滴注30 min 以上，第 1 d。觀察組在使用培美曲塞化療同時，給予內(nèi)生場熱療 ，每次熱療時間1小時，熱療溫度為 41～43℃，每周進行兩次，兩次熱療時間間隔 48 h以上。治療周期為21 d， 2 個周期后評價治療療效。

1.3 評價標準

近期療效療效評價采用國際通用的RECIST1.0[2]標準，分為完全緩解(Complete remission ，CR)：腫瘤病灶全部消失，維持時間≥4周；部分緩解(Partial remission ，PR)：腫瘤體積縮小≥30%，維持時間≥4周；病變穩(wěn)定(Stable disease，SD)：非部分緩解(PR)或疾病進展(PD)；疾病進展(PD)腫瘤體積增大超過20%，并出現(xiàn)新的病灶，病灶增加前非完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、或疾病穩(wěn)定(SD)或疾病進展(PD)。

客觀有效率(RR)=CR+PR/例數(shù)×100%，疾病控制率(CR+PR+SD)/例數(shù)×100%。

1.4 不良反應

血液毒性、肝臟毒性及胃腸道毒性按照NCI-CTC AE3.0版標準進行評價，主要分為0～4級。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 近期療效

觀察組獲PR8例，SD12例，RR26.67%，DCR66.67%, 對照組獲PR6例，SD6例，RR20.0 %，DCR40.00%；兩組的RR相當，兩組之間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組DCR較對照組明顯增高，兩組之間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組白細胞下降1級5例，2級2例，3級1例，無4級，白細胞下降發(fā)生率為26.67%。對照組18例發(fā)生白細胞下降，其中1級11例，2級6例，3級2例，4級0例，白細胞下降發(fā)生率為63.33%。觀察組白細胞降低的發(fā)生率低于對照組。兩組之間的差異有統(tǒng)計學意義，P=0.006，P<0.05。觀察組化療兩周期后有10例發(fā)生血紅蛋白下降，其中1級6例，2級3例，3級1例，發(fā)生率為33.33%。對照組有21例發(fā)生血小板下降，其中1級14例，2級5例，3級2例，發(fā)生率70.00%。血紅蛋白下降的發(fā)生率對照組高于觀察組。兩組之間的差異有統(tǒng)計學意義，P=0.011，P<0.05。觀察組化療兩周期后有7例發(fā)生血小板下降，其中1級5例，2級2例，3級0例，發(fā)生率為23.33%。對照組有16例發(fā)生血小板下降，其中1級10例，2級6例，發(fā)生率53.33%。血小板下降的發(fā)生率對照組高于觀察組。兩組之間的差異有統(tǒng)計學意義，P=0.017，P<0.05。

表1 兩周期化療后兩組有效率疾病控制率比較

2.2 不良反應

化療所出現(xiàn)的主要不良反應為骨髓抑制，而胃腸道反應，肝腎毒性很少見。熱療所引起的皮膚燙傷等無一例發(fā)生。 骨髓抑制副作用觀察見表 2～4。

表2 兩周期化療后兩組白細胞下降發(fā)生率的比較

表3 兩周期化療后兩組血紅蛋白下降發(fā)生率的比較

表4 兩周期化療后兩組血小板下降發(fā)生率的比較

3 討 論

據(jù) 2015年統(tǒng)計數(shù)字顯示，肺癌是導致死亡的最主要的原因[3]。老年肺癌患者，74～78歲達發(fā)病高峰，確診時的中位年齡>72歲[4]。若不積極治療，其自然病程的5年生存率低于10%[5]。其中大部分肺癌患者，明確診斷時已經(jīng)為晚期，失去手術治療機會，無法行放射治療，化療成為主要的治療方案。老年患者多合并心腦血管基礎疾病，體質一般，含鉑聯(lián)合化療方案療效不優(yōu)于單藥[6]。單藥化療與支持治療相比可提高老年晚期患者的生存質量[7]。培美曲塞通過阻斷腫瘤細胞內(nèi)胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基轉移酶，阻止葉酸合成，是一種多靶點抗葉酸制劑，使腫瘤細胞分裂停止于S期，抑制細胞DNA合成，干擾細胞復制，從而抑制腫瘤細胞生長[8]。隨著熱療技術的 改進和提高，熱化療已經(jīng)成為臨床腫瘤研究的熱點。

內(nèi)生場熱療作用機制體現(xiàn)在：可改變細胞骨架，造成腫瘤細胞膜通透性改變，抑制腫瘤細胞DNA合成，從而殺滅腫瘤細胞[9]。腫瘤組織血管畸形生長以及紊亂的結構,腫瘤的血管血流和正常組織明顯不同，腫瘤組織散熱差，熱療時，腫瘤部位溫度高于鄰近正常組織3 ～5 ℃， 保證了腫瘤局部加熱到40～43 ℃時能大量殺滅腫瘤細胞而又不損傷正常組織[10]。高熱同樣抑制DNA、RNA及蛋白質的合成;損害細胞膜的功能，使細胞膜的通透性發(fā)生改變，引起蛋白外溢，從而使癌細胞死亡。

隨著腫瘤熱療學的快速發(fā)展，大量臨床研究表明熱療與化療之間有很強的互補作用，化療可增減化療療效[11]。隨著腫瘤多學科治療研究的深入， 熱療已成為腫瘤綜合治療中的重要手段[12]。熱療副作用很小，不會引起化療藥物所產(chǎn)生的胃腸道副反應、骨髓抑制、肝腎毒性等不良反應，被醫(yī)療界贊譽“腫瘤的綠色療法”，是繼手術、化療、放療、基因免疫治療的第五種治療手段[13]。本研究就是基于這點，觀察熱療聯(lián)合培美曲塞與單用培美曲塞治療老年晚期肺腺癌臨床療效，結果顯示加入熱療患者疾病緩解率(CR+PR)為 26．67%較對照組20%明顯增高，疾病控制率(CR+PR+SD)為 66．67%，且疾病控制率差異有統(tǒng)計學意義。 不良反應主要為骨髓抑制，大部分為Ⅰ～Ⅱ度，治療組患者副反應均較對照組明顯減少，耐受較好，差異有統(tǒng)計學意義。

目前腫瘤綜合治療已成為主要治療模式，熱療聯(lián)合化療治療就是綜合治療的體現(xiàn)，提高了療效，增強患者耐受性，提高依從性。綜觀國內(nèi)外研究，熱療聯(lián)合單藥培美曲塞化療對于老年晚期肺腺癌患者是一種安全有效可行的綜合治療方案，安全性高，耐受性好，尤其是對于年齡較大、體質一般的患者適用。值得臨床推廣應用。

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