陳媛

(南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院眼科，南昌 330003)

老年性黃斑變性 （age-related macular degeneration，AMD）[1]的特點(diǎn)為進(jìn)行性視功能損傷。隨著我國(guó)人口老齡化，該病發(fā)病率亦逐漸上升。其中滲出型AMD是老年人視力喪失的常見(jiàn)原因，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，滲出型AMD患者視力喪失的重要原因?yàn)槊}絡(luò)膜新生血管形成（choroidal neovascularization，CNV），而在滲出型AMD中新生血管的生成和滲漏中起到重要作用的是血管內(nèi)皮生 長(zhǎng) 因 子 （vascular endothelial growth factor，VEGF），破壞血-視網(wǎng)膜屏障[2]，其中 VEGF-A 是主要因子[3]。雷珠單抗是一種高親和性重組人源化單克隆抗體的抗VEGF制劑，可與所有生物活性形式的VEGF結(jié)合[4]，達(dá)到抑制脈絡(luò)膜新生血管的目的，從而改善視功能。2012年在我國(guó)上市后，已經(jīng)成為治療滲出型AMD的主流方法。相對(duì)于既往的光動(dòng)力療法，規(guī)避了治療后對(duì)周圍組織損傷及黃斑區(qū)瘢痕形成所造成的視力恢復(fù)有限的問(wèn)題，并具備術(shù)后無(wú)需避光，損傷小，操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)。但其主要缺點(diǎn)為價(jià)高，且需多次注射，限制其推廣使用，那么我們采用3次加必要時(shí) （3 times+pro re nata，3+PRN）的治療方案[5-7]，觀察研究雷珠單抗對(duì)于滲出型AMD的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年7月至2017年9月收治的滲出型AMD患者進(jìn)行回顧性分析，均行眼底血管熒光造影 （fundus flurescein angiography，F(xiàn)FA）及相干光學(xué)斷層掃描 （optical coherence tomography，OCT）確診。 患者 26 例（26 眼），女性 5人共5眼，男性 21人共 21眼，年齡（70.47±8.97）歲。治療前對(duì)患眼行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、FFA及OCT等檢查。采用ETDRS視力表，治療前ETDRS視力平均字母數(shù)為(18.65±17.41)個(gè)；黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜厚度 (central macular retinalthickness，CMRT)平均值為(298.91±56.30)μm。眼底檢查：黃斑區(qū)硬性滲出及出血灶（圖1A）。FFA檢查：黃斑區(qū)強(qiáng)熒光團(tuán)、邊界欠清，出血呈熒光遮蔽(圖1B)。OCT檢查：黃斑區(qū)新生血管突破視網(wǎng)膜色素上皮層（RPE），色素上皮下高反射信號(hào)團(tuán)，伴視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層水腫、脫離，CMRT增加(圖1C)。本研究排除了既往接受過(guò)光動(dòng)力療法、視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、多次注藥及合并其他眼病患者。

圖1 A示滲出型AMD在治療前的眼底照相；B示治療前FFA圖像；C示治療后黃斑OCT圖像；D示治療前黃斑區(qū)OCT圖像

1.2 治療方法 術(shù)前3日起給予患者術(shù)眼滴妥布霉素滴眼液及左氧氟沙星滴眼液、每2h1次，預(yù)防術(shù)后眼內(nèi)感染。術(shù)中消毒鋪巾，給予術(shù)眼鹽酸丙美卡因滴眼液表麻2次，包手術(shù)粘貼膜，將上下瞼緣睫毛包于粘貼膜內(nèi)，置開(kāi)瞼器，將5%聚維酮碘溶液滴入結(jié)膜囊內(nèi)維持90s后，再以0.9%氯化鈉注射液充分沖洗結(jié)膜囊，以量角規(guī)測(cè)量后，距角鞏緣3.5㎜處，用4號(hào)半針頭的注射器垂直于鞏膜面進(jìn)針，向玻璃體腔內(nèi)注入濃度為10mg/ml的雷珠單抗注射液0.05ml，緩慢抽出注射針，并用無(wú)菌棉簽輕按針口，術(shù)畢，術(shù)眼瞳孔正常，指測(cè)眼壓正常，涂入典必殊眼膏包扎術(shù)眼。根據(jù)PrONTO研究標(biāo)準(zhǔn)[8]：若在復(fù)查中OCT顯示視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜內(nèi)積液存在，且視力下降 ETDRS≥5個(gè)字母；OCT顯示CMRT增加≥100μm；FFA顯示CNV病灶滲漏增加或新病灶出現(xiàn)；黃斑區(qū)新鮮出血灶則需要重復(fù)注藥。每次注射后1d、3d、1周及每個(gè)月行視力、眼壓、眼底檢查、裂隙燈檢查及OCT檢查，必要時(shí)行FFA檢查。觀察臨床治療效果及局部、全身并發(fā)癥發(fā)生的情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析比較治療前、治療后CMRT和ETDRS數(shù)據(jù)，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者每只眼注射平均（4.50±1.29）次。 其中，19眼接受3次治療，2眼接受4次治療，4眼接受5次治療，3眼接受6次治療。至末次隨訪時(shí)，患者未出現(xiàn)化膿性眼內(nèi)炎、青光眼、白內(nèi)障、玻璃體出血、視網(wǎng)膜損傷等并發(fā)癥。治療后眼底黃斑區(qū)水腫逐漸減輕、出血吸收；OCT檢查：黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下積液逐漸減少、神經(jīng)上皮層脫離好轉(zhuǎn)甚至消失，黃斑水腫減輕 (圖1D)。采用ETDRS視力表，治療前ETDRS視力平均字母數(shù)為(18.65±17.41)個(gè)，與治療后ETDRS視力平均字母數(shù)為(37.69±18.34)個(gè)比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.0001，P＜0.05）；經(jīng) OCT 測(cè)量治療前平均 CMRT 為（298.91±56.30）μm，與治療后6個(gè)月的平均CMRT為（230.83±38.07）μm比較(t=0.0001，P＜0.05)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

滲出型老年性黃斑變性主要病理改變?yōu)槊}絡(luò)膜新生血管的形成及黃斑水腫，造成視功能損傷，所以有效控制或抑制脈絡(luò)膜新生血管的生成和發(fā)展和消退黃斑水腫是治療濕性AMD的關(guān)鍵[9，10]。黃斑水腫與血-視網(wǎng)膜屏障的破壞相關(guān)，關(guān)鍵因素為VEGF濃度的增加[11]，VEGF的滲透作用是組胺的5000倍[12]。

目前臨床上治療該病的主要方法有光動(dòng)力學(xué)療法(photodynarnictherapy，PDT)，類固醇激素及眼內(nèi)注射抗VEGF藥物治療等。臨床上應(yīng)用的抗VEGF藥物主要有VEGF單克隆抗體、受體融合蛋白及寡核苷酸適體。雷珠單抗為單克隆抗體，通過(guò)單靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)抑制VEGF.A受體結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用，有效地降低血管通透性，促進(jìn)滲液吸收，減輕黃斑水腫，促進(jìn)脫離的PRE復(fù)位，維持甚至改善視力[13-15]。

本研究在治療過(guò)程中亦有患者視力提高程度有限，原因大多數(shù)為發(fā)病時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)，或者黃斑區(qū)形成與原發(fā)病發(fā)展有關(guān)的瘢痕病灶、增殖膜。雖然提高程度有限，但在總體上仍有效維護(hù)了部分視功能，避免進(jìn)一步下降。

眼內(nèi)注射雷珠單抗常見(jiàn)的不良反應(yīng)和并發(fā)癥有眼部充血、醫(yī)源性白內(nèi)障，玻璃體出血、視網(wǎng)膜裂孔甚至脫離，而最為破壞性的為感染性眼內(nèi)炎，會(huì)對(duì)患者造成不可逆的視功能損害，所以在圍手術(shù)期得充分做好相關(guān)預(yù)防感染措施，術(shù)中嚴(yán)格按照無(wú)菌手術(shù)操作。而對(duì)患有嚴(yán)重全身血管阻塞性疾病的患者應(yīng)慎重選擇該治療方案，因該藥有加重阻塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，在本研究中，并未出現(xiàn)明顯的全身和局部并發(fā)癥。

總之，雷珠單抗在滲出型AMD的治療效果是確切的，可有效減輕黃斑水腫，促進(jìn)積血吸收，改善視功能，提高穩(wěn)定視力，并發(fā)癥少。但在實(shí)際的臨床過(guò)程中，由于患者經(jīng)濟(jì)條件限制，沒(méi)有完成初始治療，或者不能繼續(xù)按需治療，使病情反復(fù)。由于本研究樣本量少，隨訪時(shí)間短，其效果需要更大樣本、長(zhǎng)期和對(duì)比研究，深入探討最佳治療方案和時(shí)機(jī)。

[1]JAGER RD，MIELER WF，MILLER JW.age-related macular degeneration[J].New England J Medical，2008，358(24)：2606-2617.

[2]吳宏禧，游志鵬.魚(yú)藤素抑制糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中低氧誘導(dǎo)因子-1a（HIF-1a）的表達(dá)研究[J].江西醫(yī)藥，2015，50（12）：1371-1374.

[3]Ferrara N.Vascular endothelial growth factor：basic science and clinical progress[J].EndocrRev，2004，25(4)：581-611.

[4]Ferrara N，Damico L，Shams N，et al.Development of ranibizum ab，an anti-vascularendothelialgrowth factorantigen binding fragment，as therapy for neovascular age-related macular degeneration[J].Retina，2006，26(8)：859-870.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼底病學(xué)組中國(guó)老年性黃斑變性臨床指南與臨床路徑制定委員會(huì).中國(guó)老年性黃斑變性臨床診斷治療路徑[J].中華眼底病雜志，2013，29(4)：343-355.

[6]戴虹，喻曉兵，龍力，等.抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體ranibizumab治療滲出型老年性黃斑變性方案的探討 [J].中華眼底病雜志，2010，26(1)：9-12.

[7]張軍軍，張美霞.濕性年齡相關(guān)性性黃斑變性治療方法的新選擇[J].中華實(shí)驗(yàn)眼科雜志，2012，30(1I)：961-964.

[8]FUNG AE，LALW ANIGA，ROSENFELD PJ，et al.An optical coherence tom ography-guided variable dosing regim en with intravitreal ranibizum ab(Lucentis)for neovascular age-related macular degeneration[J].American J Ophthalmology，2007，143(4)：566-583.

[9]Lim LS，Mitchell P，Seddon JM，et al.Age-related macular degeneration[J].Lancet，2012，379(9827)：1728-1738.

[10]Do DV，Cower EW，Cassard SD，et al.Detection of new.onset Ehoroidal neovascularization using optical coherencetomography：the AMD DOCstudy[J].Ophthamology，2012，119(4)：771-778.

[11]周瓊.視網(wǎng)膜側(cè)支循環(huán)的研究進(jìn)展[J].江西醫(yī)藥，2010，45（9）：936-938.

[12]何瓊，何建中，賴偉.康柏西普對(duì)視網(wǎng)膜血管性疾病繼發(fā)黃斑水腫的臨床療效觀察[J].江西醫(yī)藥，2017，52(4)：347-349.

[13]Schmidt-Erfurth U，Eldem B，Guymer R，et al.Eflqeacy and safe.ty of monthly versus quarterly ranibizumab treatment in neovascular age-relatedmacular degeneration：theEXCITE study[J].Ophthal-mology，2011，118(5)：831-839.

[14]Beckman Initiative for Maeular Research Classification Committee.Clinical classification ofage -related macular degeneration[J].Ophthalmology，2013，120(4)：844-851.

[15]LiXX，Hu YH，Sun X，et al.Bevacizumah for neovaenlar age-related maeular degeneration inChina[J].Ophthalmology，2012，119：2087-2093.