蒙杰 李雪斌 王潔 黃小睿

【摘要】目的建立卒中后抑郁（Poststroke depression，PSD）大鼠模型，探討卒中后抑郁大鼠血清中去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、腎上腺素（epinephrine，E）和多巴胺（dopamine，DA）含量的變化情況。方法選取大鼠48只納入實(shí)驗(yàn)，隨機(jī)分為4組，正常對(duì)照組12只，腦卒中組大鼠12只，孤養(yǎng)抑郁組大鼠12只，卒中后抑郁組12只。分別通過制備大腦中動(dòng)脈栓塞模型，建立腦卒中組；給予慢性不可預(yù)測(cè)的溫和刺激聯(lián)合孤養(yǎng)法建立孤養(yǎng)抑郁模型。制備卒中后抑郁模型組時(shí)，首先建立大腦中動(dòng)脈栓塞模型，成功制備卒中大鼠模型后，再通過慢性不可預(yù)測(cè)的溫和刺激聯(lián)合孤養(yǎng)法的綜合造模方法進(jìn)行二次造模，最后得到卒中后抑郁大鼠模型。應(yīng)用高效液相色譜熒光檢測(cè)法檢測(cè)各組大鼠血清中NE、E和DA的含量。結(jié)果4組大鼠組間NE、E、DA含量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，正常對(duì)照組、孤養(yǎng)抑郁組、腦卒中組、卒中后抑郁組的NE、E、DA含量有逐漸遞減趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或0.01）。卒中后抑郁組大鼠血清中NE、E和DA含量變化均與大鼠體質(zhì)量、糖水消耗量、水平運(yùn)動(dòng)得分呈正相關(guān)（P<0.001）；而卒中后抑郁大鼠血清中NE、E和DA含量與大鼠直立運(yùn)動(dòng)得分、中央格停留時(shí)間、修飾次數(shù)相互關(guān)系不顯著（P>0.05）。結(jié)論卒中后抑郁大鼠模型血清NE、E和DA含量明顯下降，很可能與卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平的降低程度，與大鼠行為學(xué)改變程度高度相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】卒中后抑郁；大鼠；去甲腎上腺素；腎上腺素；多巴胺

中圖分類號(hào)：R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2018.02.003

Study on changes of serum catecholamines in rats with poststroke depression

MENG Jie1，LI Xuebin2，WANG Jie2，HUANG Xiaorui2

（1.Graduate School，Affiliated Hospital，Youjiang Medical University for Nationalities，Baise 533000，China）

【Abstract】ObjectiveA rat model of poststroke depression（PSD） was established to investigate the changes of serum norepinephrine（NE），epinephrine（E） and dopamine（DA） in rats with PSD. Methods48 rats were selected and randomly divided into 4 groups：normal control group，stroke group，solitary depression group and PSD group，with 12 rats in each group.The model of middle cerebral artery embolization was made to establish the stroke group，and the model of solitary depression group was established by chronic unpredictable mild stimulation combined with solitary raising method.In the preparation of the model of the PSD group，the middle cerebral artery model was established at first.After successfully establishing the stroke rat model，and the model was established by chronic unpredictable mild stimulation combined with solitary raising method again.Finally，the rat model of the PSD group was obtained.And then，the contents of NE，E and DA in serum of rats in each group were detected by high performance liquid chromatographyfluorescence detection.ResultsDifference of the contents of NE，E and DA between the four groups was statistically significant（P<0.001）.Pairwise comparison showed that the contents of NE，E and DA in the normal control group，the stroke group，the solitary depression group and the PSD group decreased gradually，and the difference was statistically significant（P<0.05 or 0.01）.In the PSD group，the changes of NE，E and DA contents were positively correlated with body mass，sugar water consumption and horizontal motor score in rats（P<0.001），but the NE，E and DA contents were not significantly correlated with vertical movement scores，central lattice residence time and modification times （P>0.05）.ConclusionThe levels of serum NE，E and DA in the rats model of PSD significantly decrease，which may be related to the pathogenesis of PSD.The decrease in the level of catecholamine neurotransmitters is highly correlated with the degree of ethological changes in rats.

【Key words】PSD；rats；NE；E；DA

腦卒中后抑郁（Poststroke depression，PSD），是腦卒中后常見的并發(fā)癥，臨床上以心境低落、興趣下降等為主要表現(xiàn)。美國心臟協(xié)會(huì)及卒中協(xié)會(huì)在2017年發(fā)表最新共識(shí)，其中指出：約有1/3以上患者在腦卒中后會(huì)伴隨卒中后抑郁的發(fā)生[1]。可見罹患卒中后抑郁的人數(shù)之多、范圍之廣。腦卒中的發(fā)生，會(huì)導(dǎo)致患者神經(jīng)功能受損，累及言語功能、肢體功能等多個(gè)方面。而PSD作為腦卒中后的精神并發(fā)癥，會(huì)明顯加重患者的神經(jīng)功能受損情況，增加卒中患者、家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及康復(fù)難度，卒中患者的病死率升高[2]，同時(shí)顯著影響卒中患者的生活質(zhì)量[3～4]。PSD對(duì)于卒中患者的影響長(zhǎng)久而持續(xù)，患者長(zhǎng)期處于持續(xù)的興趣低落狀態(tài)中，嚴(yán)重影響肢體康復(fù)、認(rèn)知功能、神經(jīng)功能恢復(fù)。同時(shí)，長(zhǎng)時(shí)間的抑郁狀態(tài)，使患者的病死率、自殺率均升高。目前對(duì)PSD發(fā)病機(jī)制的研究主要有反應(yīng)性學(xué)說和內(nèi)源性學(xué)說。內(nèi)源性學(xué)說側(cè)重于PSD的生物學(xué)機(jī)制。PSD神經(jīng)生物學(xué)發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中與各種神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、腎上腺素（epinephrine，N）、多巴胺（dopamine，DA）、乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）、谷氨酸（glutamate，Glu）、5羥色胺（5Hydroxytrytamine，5HT）表達(dá)失衡有關(guān)[5～7]的研究目前得到較多支持。因此，本研究旨在建立PSD大鼠模型，探討模型大鼠血清中兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化情況，為臨床上早期識(shí)別、診斷、治療PSD提供新的思路和方法。

1材料與方法1.1主要試劑與器材戴安U3000型高效液相色譜儀（美國戴安）、Discovery C18色譜柱（4.6 mm250 mm5 μm，美國Sigma公司）。去甲腎上腺素標(biāo)準(zhǔn)品、腎上腺素標(biāo)準(zhǔn)品、多巴胺標(biāo)準(zhǔn)品（美國Sigma公司，HPLC級(jí)，純度99%）；高氯酸、檸檬酸三鈉、甲醇、鹽酸（國產(chǎn)分析純，購自上海阿拉丁生化試劑公司）；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇2月齡以上清潔級(jí)成年雄性SD大鼠48只，體重選擇在200～300 g之間，置于溫度、濕度相對(duì)適宜的環(huán)境中預(yù)飼養(yǎng)1周。動(dòng)物由右江民族醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供[許可證號(hào)：SCXK（桂）2012-0003]，實(shí)驗(yàn)過程符合右江民族醫(yī)學(xué)院倫理學(xué)委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1動(dòng)物分組所有大鼠進(jìn)行為期1周的適應(yīng)性飼養(yǎng)，正常飲水、飲食。預(yù)飼養(yǎng)結(jié)束，隨機(jī)選取大鼠48只納入實(shí)驗(yàn)。按隨機(jī)數(shù)字表將大鼠分為正常對(duì)照組、腦卒中組、孤養(yǎng)抑郁組、卒中后抑郁組4組，每組12只。各組大鼠體重分別為：正常對(duì)照組（272.83±22.83）g、孤養(yǎng)抑郁組（273.67±20.33）g、腦卒中組（272.08±19.83）g、卒中后抑郁組（272.08±25.61）g。正常對(duì)照組大鼠置于同一籠中飼養(yǎng)，正常喂水喂食；腦卒中組大鼠采用卒中造模方法成功建立模型后，置于同一籠中飼養(yǎng)，正常喂水喂食；孤養(yǎng)抑郁組大鼠采用慢性不可預(yù)測(cè)的溫和刺激造模成功后，每只大鼠獨(dú)立喂養(yǎng)；卒中后抑郁組大鼠建立卒中模型，造模成功后再通過慢性不可預(yù)測(cè)的溫和刺激聯(lián)合孤養(yǎng)法進(jìn)行2次造模，飼養(yǎng)方法同抑郁組。在實(shí)驗(yàn)過程中，若因不可預(yù)測(cè)的意外出現(xiàn)大鼠死亡，及時(shí)選擇大鼠進(jìn)行補(bǔ)充，保證各組大鼠例數(shù)為12只。

1.2.2動(dòng)物模型的建立方法（1）卒中模型的建立方法：采用Su[8]、ZeaLonga[9]等改良線栓法制備，術(shù)后進(jìn)行大鼠神經(jīng)功能評(píng)分。（2）卒中模型的評(píng)價(jià)方法：大鼠卒中造模后，采用ZeaLonga 5分評(píng)分法評(píng)價(jià)造模是否成功，只有評(píng)分在1～3分的大鼠可以保留，常規(guī)條件下飼養(yǎng)后進(jìn)行后一階段造模。（3）抑郁模型的建立：參考Willner P、Towell A等的改良方法[10]，給予實(shí)驗(yàn)大鼠進(jìn)行為期 21 天的慢性不可預(yù)測(cè)溫和刺激法處理，包括：冰水刺激、熱水刺激、夾尾刺激、潮濕墊料、明暗顛倒、傾斜飼養(yǎng)籠、擁擠飼養(yǎng)共 7種，每日隨機(jī)抽取 1 種刺激，每種刺激使用 1 次，持續(xù) 7 天，共 3 個(gè)周期。在使用刺激的過程中，聯(lián)合使用孤養(yǎng)法。（4）抑郁模型的評(píng)價(jià)方法：模型建立成功后，大鼠會(huì)出現(xiàn)明顯的抑郁狀態(tài)，表現(xiàn)為體重減輕、食欲減退、活動(dòng)減少、毛發(fā)枯萎、缺乏快感、糖水消耗明顯下降等。

1.2.3實(shí)驗(yàn)標(biāo)本取材方法大鼠稱重后腹腔麻醉，斷頭后取血，所取得血樣品則置于冰上 2 小時(shí)，得到上層血清。樣本血清分組置于-80℃冰箱中冷凍備用。

1.2.4高效液相色譜熒光檢測(cè)法（1）色譜條件：色譜柱：Discovery C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動(dòng)相配置情況：甲醛與檸檬酸三鈉溶液按1∶99比例配置，甲醛為0.02 mmol/L，溶液pH酸堿度調(diào)整至5.0；流速：1.0 ml/min；進(jìn)樣量：20 μL；柱溫：35℃；熒光激發(fā)波長(zhǎng)280 nm，發(fā)射波長(zhǎng)315 nm。（2）標(biāo)準(zhǔn)液的配置：取NE、E、DA標(biāo)準(zhǔn)品，用流動(dòng)相溶液將標(biāo)準(zhǔn)品配置成為儲(chǔ)備液，儲(chǔ)備液濃度為40 μg/ml，配置好的儲(chǔ)備液放入4℃冰箱中保存?zhèn)溆?。?biāo)準(zhǔn)品用已配置好的儲(chǔ)備液稀釋成以下幾個(gè)濃度梯度，即：NE：1 ng/ml、2 ng/ml、5 ng/ml、20 ng/ml、40 ng/ml；E：0.2 ng/ml、0.5 ng/ml、1 ng/ml、2 ng/ml、5 ng/ml；DA：2 ng/ml、10 ng/ml、20 ng/ml、50 ng/ml、100 ng/ml的溶液，作為各組分的標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照液。（3）供試液：將樣本血清成功解凍后，取各組血清200 μL于EP管中，同時(shí)加入200 μL高氯酸鈉溶液（濃度為5%）充分混合均勻后靜置30 min。將沉淀好的血清樣本10000 r/min離心15 min后，取上清液用0.45 μm微孔濾膜過濾，置于2 ml進(jìn)樣瓶中集體進(jìn)樣。（4）標(biāo)準(zhǔn)色譜圖制備：取標(biāo)準(zhǔn)液按上述色譜條件，設(shè)定5個(gè)濃度系列，取20 μL入進(jìn)樣品中進(jìn)樣，以NE、E或 DA標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度為橫坐標(biāo)（Y），以與之對(duì)應(yīng)的峰面積為縱坐標(biāo)（X）繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線圖并進(jìn)行線性分析。（5）樣品含量測(cè)定：取各組供試液直接進(jìn)樣，按色譜條件測(cè)定其中NE、E、DA的含量，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線圖計(jì)算各組含量。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，若符合正態(tài)分布，則多組間比較采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)資料單因素方差分析（OneWay ANOVA），組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2結(jié)果2.1各組大鼠血清兒茶酚胺類遞質(zhì)含量比較4組大鼠組間NE、E、DA含量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。兩兩比較發(fā)現(xiàn)，正常對(duì)照組、孤養(yǎng)抑郁組、腦卒中組、卒中后抑郁組的NE、E、DA含量有逐漸遞減趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或0.01）。見表1。

2.2PSD組大鼠行為學(xué)檢測(cè)結(jié)果與兒茶酚胺類遞質(zhì)的相關(guān)性分析將卒中后抑郁組大鼠行為學(xué)檢測(cè)結(jié)果，包括：體重、曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（水平運(yùn)動(dòng)得分、直立運(yùn)動(dòng)得分、中央格停留時(shí)間、修飾次數(shù)）、糖水消耗實(shí)驗(yàn)等與血清兒茶酚胺類遞質(zhì)含量變化進(jìn)行相關(guān)性分析，分析結(jié)果提示卒中后抑郁組大鼠血清中NE、E和DA含量變化均與大鼠體重、糖水消耗量、水平運(yùn)動(dòng)得分呈正相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）；而卒中后抑郁大鼠血清中NE、E和DA含量與大鼠直立運(yùn)動(dòng)得分、中央格停留時(shí)間、修飾次數(shù)相互關(guān)系不顯著，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

3討論據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年因腦卒中死亡人數(shù)超過165萬，總病死率超過22.45%[11]。腦卒中已超過腫瘤躍居我國國民死亡病因的首位。卒中后抑郁作為腦卒中的常見并發(fā)癥，具有較高的發(fā)病率， 國外及國內(nèi)有關(guān)卒中后抑郁發(fā)病率的報(bào)道分別為30%～60%[12]和40.54%[13]。腦卒中包括缺血性和出血性兩種，而缺血性卒中占腦卒中85%以上。1977年，F(xiàn)olstein首次提出腦卒中后抑郁的概念。在過去40年的時(shí)間中，隨著PSD被越來越多的人所認(rèn)識(shí)，人們發(fā)現(xiàn)PSD的發(fā)病率較前明顯升高。因此，探索PSD的發(fā)病機(jī)理，及早發(fā)現(xiàn)、診斷、干預(yù)PSD的發(fā)生發(fā)展，對(duì)于卒中患者的功能恢復(fù)至關(guān)重要。

PSD的發(fā)病機(jī)制至今仍不明確，目前最具代表性的兩種理論包括：原發(fā)性內(nèi)源性機(jī)制和反應(yīng)性機(jī)制[16]。前者是指腦卒中病灶引起單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平或受體功能下降而出現(xiàn)抑郁癥狀，而后者是認(rèn)為PSD導(dǎo)致腦損害引起下丘腦垂體腎上腺軸功能紊亂從而導(dǎo)致的調(diào)節(jié)障礙。在PSD發(fā)生的原發(fā)性內(nèi)源性機(jī)制中，“神經(jīng)遞質(zhì)假說”尤為重要。NE、E、DA等兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)廣泛分布。在原發(fā)性抑郁的生物學(xué)發(fā)生機(jī)理假說中已有研究顯示神經(jīng)遞質(zhì)（NE、DA等）的缺乏與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)。研究人員應(yīng)用正電子發(fā)射斷層檢測(cè)記性PSD患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，中樞NE、E和DA等遞質(zhì)低下[14]，急性中風(fēng)階段的抑郁與生物因素密切相關(guān)，與肢體殘疾關(guān)系較小[15]。因此，我們建立了卒中后抑郁大鼠模型，更好地模擬臨床急性腦卒中后PSD的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組、孤養(yǎng)抑郁組、腦卒中組相比較，卒中后抑郁組大鼠血清去甲腎上腺素、腎上腺素及多巴胺水平均下降，這與相關(guān)文獻(xiàn)[16]研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比較，腦卒中組和孤養(yǎng)抑郁組大鼠血清中去甲腎上腺素、腎上腺素及多巴胺水平均下降；與腦卒中組相比較，孤養(yǎng)抑郁組大鼠血清中各遞質(zhì)含量變化無差別，這提示兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)在卒中和抑郁的發(fā)生皆有可能同時(shí)產(chǎn)生作用。同時(shí)，本研究也發(fā)現(xiàn)，卒中后抑郁大鼠行為學(xué)變化與血清兒茶酚胺類遞質(zhì)下降呈正相關(guān)。

腎上腺素脫去N甲基后形成去甲腎上腺素，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，腎上腺素能神經(jīng)末梢、交感節(jié)后神經(jīng)元胞體是分泌去甲腎上腺素的主要部位。目前的研究已經(jīng)確定，去甲腎上腺素在記憶、學(xué)習(xí)、情緒等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)中有重要作用，缺乏去甲腎上腺素可導(dǎo)致神經(jīng)興奮性下降，從而引起抑郁相關(guān)病癥。NE和E能神經(jīng)元胞體大多數(shù)位于低位腦干及延髓中，擁有廣泛的上下行投射纖維可投射至大腦多處，其中，去甲腎上腺素能上行纖維能放射至大腦皮層、邊緣前腦和下丘腦，而腎上腺素能纖維除了分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，還在外周分布。有研究[5]認(rèn)為，PSD的發(fā)生發(fā)展與腦卒中后腦細(xì)胞發(fā)生缺血、缺氧、水腫等病理變化導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)損害，引起腦組織代謝紊亂、功能失調(diào)，損害了NE、E神經(jīng)元胞體細(xì)胞，減少了NE、E等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，阻斷了紋狀體蒼白球丘腦皮質(zhì)回路等有關(guān)，從而影響了該回路的去甲腎上腺素能和腎上腺素能神經(jīng)通路，使相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)含量下降而導(dǎo)致抑郁。

目前有相關(guān)研究表明DA的失活將導(dǎo)致快感缺失，這正是淡漠型PSD的主要行為特征。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)，多巴胺既能調(diào)控錐體外系活動(dòng)，也能調(diào)節(jié)精神活動(dòng)，還能調(diào)控視覺信息的傳導(dǎo)[17]。在抑郁性相關(guān)精神障礙的患者中，可以檢測(cè)到多巴胺功能下降，補(bǔ)充酪氨酸等能提高多巴胺濃度的藥物可以改善上述疾病患者的癥狀，也從精神藥理學(xué)層面支持了多巴胺與抑郁相關(guān)癥狀發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。已發(fā)現(xiàn)多巴胺腦內(nèi)通路共有5條，其中，中腦腹側(cè)被蓋邊緣前腦付隔核通路與獎(jiǎng)賞行為和成癮行為有關(guān)。在已有的實(shí)驗(yàn)報(bào)道中，采用深部刺激大鼠腦內(nèi)付隔核，可以減輕大鼠的抑郁相關(guān)癥狀，從側(cè)面支持了多巴胺與腦卒中后抑郁的發(fā)生有關(guān)。本研究結(jié)果與上述觀點(diǎn)一致。多巴胺作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，僅由中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌及釋放，對(duì)于卒中后抑郁的研究有較好的特異性，該通路的研究可為卒中后抑郁治療尋找新的途徑[18～19]。

研究業(yè)已證實(shí)，在抑郁大鼠模型中，腦組織及血漿中單胺類遞質(zhì)含量有下降趨勢(shì)。血清單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物可反映大腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的平衡狀態(tài)，其水平變化可作為抑郁癥診斷生物標(biāo)志的一個(gè)客觀參考指標(biāo)[20]。本實(shí)驗(yàn)研究所采用的是大鼠血清檢測(cè)兒茶酚胺類遞質(zhì)，同樣提示NE、DA的含量均明顯下降。并且發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁大鼠行為學(xué)變化與血清兒茶酚胺類遞質(zhì)下降呈正相關(guān)。提示早期監(jiān)測(cè)NE、E和DA含量對(duì)PSD的診治具有積極意義。

綜上所述，目前推測(cè)，腦卒中的發(fā)生導(dǎo)致了NE、E和DA含量下降，從而引發(fā)PSD的發(fā)生。因此可以早期測(cè)定其含量作為診斷PSD的指標(biāo)之一，有助于PSD的早期診斷，在預(yù)防、診斷及治療PSD的過程中尋找可靠路徑，以幫助解決目前臨床實(shí)際困難，減輕PSD對(duì)家庭社會(huì)形成的負(fù)擔(dān)。參考文獻(xiàn)[1]Towfighi A，Ovbiagele B，EI Husseini N，et al.Poststroke depression：A scientific statement for healthcare professionals from the American heart association/American stroke association[J].Stroke，2017，48（2）：e30e43.

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