袁嘉偉 張義捷 黃禮睿 張亞歷 顧紅祥

克羅恩病（Crohn′s disease,CD）是一種病因尚未明確，以慢性反復(fù)性腸道潰瘍?yōu)橹饕憩F(xiàn)的疾病。有研究證實，克羅恩病患者治療后達到黏膜愈合時，其病情的復(fù)發(fā)和接受手術(shù)的風險明顯降低[1]。因此，克羅恩病的黏膜愈合和長期臨床緩解為臨床治療所追求的目標。然而，患者腸道黏膜愈合狀況需行結(jié)腸鏡檢查方能明確。內(nèi)鏡檢查為侵入性檢查，檢查前需行腸道準備，檢查過程中常有痛苦體驗，患者在臨床緩解期間可能會拒絕腸鏡隨訪，不能隨時監(jiān)控病情變化。因此，尋找一種無創(chuàng)、非侵入性的檢查以降低患者接受腸鏡檢查的頻率，讓臨床緩解期的患者接受定期隨訪是醫(yī)患共同的期待。本研究旨在探討血清白蛋白（ALB）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血小板計數(shù)（PLT）及血清學優(yōu)化指標PLT/ALB、CRP/ALB與黏膜愈合的關(guān)系，并評估其檢驗效能。

資料與方法

一、研究對象

收集2000年1月至2017年12月在南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院消化內(nèi)科已確診克羅恩病并經(jīng)治療后獲得臨床緩解的住院患者進行回顧性分析。根據(jù)下面描述的納入排除標準篩選后，有75例患者被納入研究，分別對每例患者進行 CDAI（Crohn′s disease activity index）評分、內(nèi)鏡下 SES-CD 評分（Crohn′s disease simplified endoscopic score）并收集血清白蛋白（ALB）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血小板計數(shù)（PLT）等檢測結(jié)果。納入標準：①根據(jù)2013年中國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見診斷為克羅恩病[2]；②在本院接受藥物治療，并在經(jīng)過治療后達到臨床緩解（CDAI＜150分）；③在治療后均有腸鏡檢查記錄，并有相對應(yīng)的血清學檢查記錄。排除標準：①合并其他感染性疾病（如感染性腸炎、腸結(jié)核）、淋巴瘤、潰瘍性結(jié)腸炎、嚴重肝腎疾病，其他腸道腫瘤等；②治療期間出現(xiàn)腸梗阻、腸瘺等并發(fā)癥在本院或外院接受手術(shù)治療者；③未在本院完成治療或數(shù)據(jù)缺如者。

二、研究方法

詳細記錄患者的一般資料如性別、年齡等，以蒙特利爾分型對克羅恩病患者進行分型[3]。同時記錄患者完成治療前后的腸鏡SES-CD評分、ALB、CRP、PLT。所有入選患者均由南方醫(yī)院消化內(nèi)科1名不知情且有豐富內(nèi)鏡閱片經(jīng)驗的醫(yī)師按照SESCD標準進行評分。使用CDAI評分，當CDAI＜150分時定義為臨床緩解[2]；根據(jù)內(nèi)鏡檢查結(jié)果，當SESCD＜2分時定義為內(nèi)鏡下緩解，即黏膜愈合[4]。以臨床緩解患者是否已達到黏膜愈合分成兩組，分析血清學指標在兩組間的差異并評估每個相關(guān)指標的診斷效能。

三、統(tǒng)計方法

采用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。通過對比檢驗 （χ2檢驗、Mann-whittney U檢驗、t檢驗、Spearman′s相關(guān)分析）分析黏膜愈合組與非黏膜愈合組的一般資料、腸鏡評分以及血清學指標的差異，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。通過受試者工作曲線（ROC）檢驗其敏感性、特異性及曲線下面積。

結(jié) 果

一、患者的一般情況

75例治療后已達臨床緩解的克羅恩病患者中32例患者達到黏膜愈合，43例患者未達到黏膜愈合；黏膜愈合組與非黏膜愈合組在性別、年齡比較上無統(tǒng)計學差異（P均＞0.05），見表1。

二、血清學指標及優(yōu)化指標與黏膜愈合的相關(guān)性分析

治療前，非黏膜愈合組患者與黏膜愈合組患者的 ALB、PLT、CRP、CRP/ALB、PLT/ALB 均無統(tǒng)計學差異，證明治療前兩組患者的血清學指標無明顯差異，見表2。

治療后，與非黏膜愈合組患者相比，黏膜愈合組ALB升高；PLT、CRP降低，在黏膜愈合組中，優(yōu)化指標PLT/ALB和CRP/ALB降低，以上對比均有有統(tǒng)計學差異（P ＜ 0.05），見表 2。

Spearman′s相關(guān)分析顯示，治療前后ALB、CRP、CRP/ALB、PLT/ALB與腸鏡評分存在顯著相關(guān)性（P ＜ 0.05），見表 3。

三、血清學指標及優(yōu)化指標對評價黏膜愈合的準確性分析

通過描繪ROC曲線，以評價血清學指標ALB、CRP以及血清學優(yōu)化指標CRP/ALB、PLT/ALB對評價黏膜愈合的診斷效能。結(jié)果顯示，在所有與黏膜愈合相關(guān)的指標中，當CRP/ALB＜0.147時，在臨床緩解患者中診斷黏膜愈合的正確指數(shù)最高，且血清學優(yōu)化指標使用的特異度較血清學指標單個使用時高，見表4。

表1 納入研究患者的一般資料 （n）

表2 兩組治療前后ALB、CRP、PLT、CRP/ALB、PLT/ALB水平比較

表 3 SES-CD 評分與 ALB、CRP、PLT、CRP/ALB、PLT/ALB 關(guān)系

表4 治療后ALB、CRP、CRP/ALB、PLT/ALB評估是否黏膜愈合的敏感度、特異度與ROC曲線下面積

討 論

目前，黏膜愈合已被證實能顯著降低克羅恩病患者的復(fù)發(fā)率以及需要手術(shù)的風險，有研究顯示，黏膜愈合比單純臨床緩解的患者更容易獲得長期臨床緩解（ ＞ 50 周，OR 2.8，95%CI 1.91-4.10），長期的黏膜愈合（OR 14.30，95%CI 5.57-36.74）以及更能有效避免手術(shù)（OR 2.22，95%CI 0.86-5.69）[1]。 因此，監(jiān)測臨床緩解期患者處于持續(xù)黏膜愈合狀態(tài)有助于減少患者并發(fā)癥的出現(xiàn)以及接受手術(shù)的概率。然而，目前對臨床緩解期患者的隨訪中，患者將忍受多次腸鏡檢查，腸鏡檢查的痛苦往往使患者不能遵醫(yī)囑定期復(fù)查，不利于定期監(jiān)控病情變化。而血清學標記物的出現(xiàn)讓治療期間單純門診抽血隨訪變成可能。同時，血清學標志物亦能在治療后或術(shù)后隨訪患者，對評估其預(yù)后有相當重要的意義[5]。因此，一種評估臨床緩解患者是否處于黏膜愈合狀態(tài)的無創(chuàng)手段，有助于減少患者痛苦的同時改善患者的預(yù)后。

目前已有大量研究證實多種血清學標志物與克羅恩病的活動度相關(guān)，且有少量的研究通過臨床參數(shù)來預(yù)測克羅恩病患者遠期腸道狹窄或腸梗阻形成[6-7]，但是卻未發(fā)現(xiàn)有研究對比臨床緩解患者的血清學指標與黏膜是否愈合之間的關(guān)系，本研究嘗試回答這一問題，希望能找到血清學優(yōu)化指標評估克羅恩病患者的黏膜愈合狀況，指導臨床治療。

在血清學指標的選取上，筆者查閱了大量文獻，發(fā)現(xiàn)CRP早在1979年已被用于評估炎癥性腸病的活動度[8]，目前在臨床上仍經(jīng)常用其評價腸道炎癥的活動程度。PLT可以反映機體是否處于急性炎癥狀態(tài)[9]；ALB由肝臟合成，其水平高低受腸道的炎癥及機體營養(yǎng)水平的影響，這就意味著白蛋白不僅是作為機體營養(yǎng)水平的指標，更是可用于評估克羅恩病的疾病嚴重程度的指標之一[10-11]。綜合上述研究結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，CRP、PLT及ALB作為炎性指標的血清學檢驗，具備對克羅恩病疾病活動度及遠期臨床結(jié)局的評估能力，但是單獨應(yīng)用一種血清學指標來評價疾病，其特異度較低，因此越來越多的學者嘗試優(yōu)化血清學指標以提高其評估疾病時的特異度。Qin等[12]提出炎癥指標組合營養(yǎng)學的優(yōu)化指標CRP/ALB在克羅恩病的活動度的評估方面特異性更高。Stidham等[13]發(fā)現(xiàn)使用優(yōu)化指標PLT/ALB可評估克羅恩病患者的手術(shù)風險。因此血清學優(yōu)化指標的使用，無論對評估克羅恩病的活動度還是預(yù)后，均可得到較好的診斷效能。本研究發(fā)現(xiàn)，在診斷臨床緩解的克羅恩病患者是否已達到黏膜愈合的診斷效能方面，單用ALB時，敏感度84.4%，特異度55.8%，正確指數(shù)40.2%；單用CRP時，敏感度81.4%，特異度68.7%，正確指數(shù)50.1%；而優(yōu)化指標CRP/ALB的敏感度達79.1%，特異度達71.9%，正確指數(shù)51%。不難看出血清學指標優(yōu)化后，比起單獨評價時特異度及正確指數(shù)更高。

對治療后達到臨床緩解的克羅恩病患者的臨床資料、血清學資料以及內(nèi)鏡資料進行綜合分析，發(fā)現(xiàn)血清學優(yōu)化指標特別是CRP/ALB能更有效地監(jiān)測腸道黏膜的愈合情況，有助于減少臨床緩解期患者接受腸道檢查的頻率，讓通過門診抽血隨訪，及時了解患者腸道黏膜的大致情況成為可能。

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