劉智楠 鄭慧 郭向輝

中圖分類(lèi)號(hào) R452 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）05-0683-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.27

摘 要 目的：探討碳酸司維拉姆聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)慢性腎衰竭（CRF）合并高磷血癥患者血清炎癥因子及血紅素氧化酶1（HO-1）、全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平的影響。方法：將2014年1月-2015年1月唐山市工人醫(yī)院腎內(nèi)科確診為CRF合并高磷血癥患者60例按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各30例。對(duì)照組患者給予降糖、降脂、降壓、降磷、保護(hù)腎臟等臨床常規(guī)方法治療，觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予碳酸司維拉姆（劑量0.8 g，每天3次，餐中服藥），療程均為4周。比較兩組患者血清中白細(xì)胞介素6（IL-6）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、 HO-1、iPTH和鈣、磷水平，并比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：因兩組患者在治療過(guò)程中均有2例退出，故最終兩組納入數(shù)分別為28例。治療前，兩組患者血清各指標(biāo)水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后血清中IL-6、CRP、iPTH、磷水平均顯著降低（P<0.05），血清鈣水平顯著升高（P<0.05），且觀察組患者上述指標(biāo)較對(duì)照組改善更明顯（P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：碳酸司維拉姆聯(lián)合常規(guī)治療后能更為有效地降低CRF合并高磷血癥患者血清炎癥因子（IL-6、CRP）和HO-1、iPTH水平，調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，且安全性較高。

關(guān)鍵詞 碳酸司維拉姆；慢性腎衰竭；高磷血癥；C反應(yīng)蛋白；白細(xì)胞介素6；血紅素氧化酶1；全段甲狀旁腺激素

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of sevelamer carbonate combined with routine treatment on serum inflammatory factors， heme oxygenase-1 （HO-1） and intact parathyroid hormone （iPTH） levels of chronic renal failure （CRF） patients with hyperphosphatemia. METHODS： Totally 60 chronic renal failure patients with hyperphosphatemia in department of renal internal medicine， Tangshan Workers Hospital during Jan. 2014 to Jan. 2015 were divided into control group and observation group according to random number table， with 30 cases in each group. Control group received routine treatment as reducing blood glucose， lowering blood lipid， lowering blood pressure， reducing phosphorus， protecting kidney. Observation group was additionally given sevelamer carbonate （dose was 0.8 g， 3 times a day， during meal） on the basis of control group， for 4 weeks. The levels of IL-6， CRP， HO-1， iPTH， Ca and P were compared between 2 groups. The occurrence of ADR was compared between 2 groups. RESULTS： Two cases were withdrewn from the study in each group， finally 28 cases were included in the study in each group. Before treatment， there was no statistical significance in each index between 2 groups （P>0.05）. Compared with before treatment， the serum levels of IL-6， CRP， iPTH and P in 2 groups were decreased significantly after treatment （P<0.05）， while serum level of Ca was increased significantly （P<0.05）； the improvement of above indexes in observation group were more dovious than control group （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P>0.05）. CONCLUSIONS： Sevelamer carbonate combined with routine treatment can effectively reduce the serum levels of IL-6， CRP， HO-1 and iPTH and regulate Ca and P metabolism of CRF patients with hyperphosphatemia with good safety.

KEYWORDS Sevelamer carbonate； Chronic renal failure； Hyperphosphatemia； CRP； IL-6； Heme oxygenase-1； Immunoreactive parathyroid hormone

慢性腎衰竭（CRF）是指各種原因造成的慢性進(jìn)行性腎臟疾病，其臨床主要表現(xiàn)為腎單位逐漸硬化，代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂等，長(zhǎng)期伴有低血鈣、高血磷現(xiàn)象，到終末期時(shí)甚至?xí)鸶飨到y(tǒng)出現(xiàn)衰竭癥狀[1]。Zhang L等[2]于2012年在我國(guó)開(kāi)展了慢性腎臟疾病的流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示我國(guó)的CRF發(fā)病率為10.8%，在當(dāng)時(shí)患病者約有1.5億人，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)被認(rèn)為CRF發(fā)病率（2 630萬(wàn)人）最高的美國(guó)，并且其中超過(guò)200萬(wàn)人最終步入終末期腎臟疾病。

CRF合并高磷血癥患者普遍有“微炎癥”狀態(tài)，而“微炎癥”反應(yīng)在CRF的進(jìn)展、惡化過(guò)程中起著重要作用，常用的炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）等在血液中的水平是預(yù)測(cè)CRF并發(fā)癥發(fā)生的主要指標(biāo)[3-4]。CRF合并高磷血癥的主要表現(xiàn)為患者體內(nèi)活性氧產(chǎn)生過(guò)多和（或）機(jī)體抗氧化功能不全產(chǎn)生的組織損傷[5]。血紅素氧化酶1（HO-1）對(duì)CRF合并高磷血癥患者血管硬化可起到抑制作用，當(dāng)腎衰竭患者體內(nèi)炎癥水平升高、血管硬化損傷加重時(shí)，作為保護(hù)性指標(biāo)的HO-1在血清中水平也隨之升高[6]。患者在處于CRF3～4期時(shí)會(huì)出現(xiàn)血鈣降低，此時(shí)機(jī)體會(huì)通過(guò)釋放全段甲狀旁腺激素（iPTH）來(lái)調(diào)節(jié)血鈣濃度。但患者進(jìn)入終末期腎臟病后，長(zhǎng)期的低血鈣、高血磷會(huì)導(dǎo)致iPTH水平持續(xù)升高。碳酸司維拉姆是用于治療CRF患者高磷血癥并發(fā)癥的常用藥物，但除降磷作用外，國(guó)內(nèi)外鮮有文獻(xiàn)報(bào)道其可降低CRF患者血清炎癥因子及iPTH水平[7-9]。因此，本研究擬探討碳酸司維拉姆對(duì)CRF合并高磷血癥患者血清中炎癥因子以及HO-1、iPTH水平的影響，為CRF合并高磷血癥患者的治療提供新的思路和方法。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《慢性腎衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[10]中關(guān)于CRF診斷標(biāo)準(zhǔn)[腎小球?yàn)V過(guò)濾率<50%，血肌酐（Scr）>177 μmol/L，尿素氮（Bun）>7.0 mmol/L]；（2）伴有慢性腎臟疾病病史>3個(gè)月；（3）血清鈣、磷水平，血清炎癥因子水平以及HO-1、iPTH水平均異常（其中血清磷>1.78 mmol/L）；（4）年齡在18～75歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同時(shí)伴有感染、出血或其他免疫性疾病者；（2）患有病毒性肝炎、獲得性免疫缺陷綜合征或其他傳染性較強(qiáng)疾病者；（3）患者有腦出血或梗塞以及心梗等心腦疾病史者；（4）入院前2周內(nèi)曾應(yīng)用過(guò)相關(guān)治療性藥物者；（5）對(duì)本研究用藥物過(guò)敏者。

1.2 研究對(duì)象

將唐山市工人醫(yī)院腎內(nèi)科2014年1月-2015年1月診斷為CRF的患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分成對(duì)照組和觀察組，每組各30例。對(duì)照組中男、女患者分別為6、14例，平均年齡（55.1±7.3）歲；觀察組中男、女患者分別為16、14例，平均年齡（53.7±7.4）歲。對(duì)照組中慢性腎小球腎炎患者14例、糖尿病腎病患者8例、高血壓腎病患者8例；觀察組中慢性腎小球腎炎患者15例、糖尿病腎病患者10例、高血壓腎病患者5例。兩組患者在治療過(guò)程中因不配合治療或更改治療方案等原因各退出2例，故最終納入例數(shù)兩組均為28例。兩組患者年齡、性別、病因等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法

所有患者均在入院后完善相關(guān)檢查，叮囑患者采用低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食。對(duì)照組患者給予常規(guī)的降糖、降脂、降壓、保護(hù)腎臟治療，并注意檢測(cè)患者血壓、血糖、血脂變化，期間進(jìn)行高磷血癥的對(duì)癥治療[10]。觀察組患者在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上，同時(shí)給予碳酸司維拉姆片（每次0.8 g）（商品名為諾維樂(lè)，Genzyme Europe B.V，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20130160，規(guī)格：800 mg），每日給藥3次，餐中服藥。兩組患者的觀察周期均為4周，共計(jì)1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及其檢測(cè)方法

兩組患者在治療前和治療4周后，均于早晨7：30空腹采集兩管肘靜脈血（每管3 mL），然后以離心半徑為10 cm、3 000 r/min離心15 min，收集血清至EP管中，于-80 ℃冰箱中保存，備用。

1.4.1 血清炎癥因子水平 采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定兩組患者治療前和治療4周后血清中炎癥因子IL-6和CRP水平，具體操作步驟參照試劑盒（上海森雄科技有限公司，批號(hào)：SX01018）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。使用Thermo Scienti?c Multiskan FC型酶標(biāo)儀對(duì)ELISA結(jié)果進(jìn)行檢測(cè)。

1.4.2 血清中鈣、磷水平 采用CHEMIX-180型生化分析儀（日本希森美康株式會(huì)社）檢測(cè)兩組患者在給藥前和治療4周后血清中鈣、磷水平。

1.4.3 血清中HO-1、iPTH水平 分別按照HO-1 ELISA檢測(cè)試劑盒（美國(guó) Biolegend 公司，批號(hào)：100103）和iPTH ELISA檢測(cè)試劑盒（美國(guó)羅氏公司，批號(hào)：M00949）方法操作，檢測(cè)兩組患者給藥前和治療4周后血清中HO-1、iPTH水平。使用Thermo Scienti?c Multiskan FC型酶標(biāo)儀對(duì)ELISA結(jié)果進(jìn)行檢測(cè)。

1.5 安全性評(píng)價(jià)

在治療期間嚴(yán)格監(jiān)測(cè)患者血脂、血糖、血壓變化，觀察其他并發(fā)癥或不良反應(yīng)發(fā)生情況，并及時(shí)給予治療。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清炎癥因子水平檢測(cè)結(jié)果

治療前，兩組患者血清中IL-6、CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05）。與治療前比較，治療4周后兩組患者血清中IL-6、CRP水平均顯著降低（P<0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P<0.05），結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 血清中HO-1、iPTH水平檢測(cè)結(jié)果

治療前，兩組患者血清中HO-1、iPTH水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05）。與治療前比較，治療4周后兩組患者血清中HO-1、iPTH水平均顯著降低（P<0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P<0.05），結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 血清中鈣、磷水平檢測(cè)結(jié)果

治療前，兩組患者血清中鈣、磷水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與治療前比較，治療4周后兩組患者血清中鈣水平顯著升高（P<0.05），且觀察組顯著高于對(duì)照組（P<0.05）；血清磷水平顯著降低（P<0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P<0.05），結(jié)果見(jiàn)表3。

2.4 安全性比較結(jié)果

治療期間兩組患者主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、便秘等，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.63，P=0.73），結(jié)果見(jiàn)表4。

3 討論

CRF是各種慢性腎臟病發(fā)展到后期的統(tǒng)一結(jié)局，且常常合并高磷血癥。有研究指出，CRF合并高磷血癥患者機(jī)體存在一種特異的“微炎癥狀態(tài)”，指患者在沒(méi)有全身或局部急性臨床感染跡象時(shí)，血液中反映炎性反應(yīng)狀態(tài)的標(biāo)志物水平仍輕度升高，表現(xiàn)為IL-6、CRP等炎癥因子水平的升高[11-12]。CRF患者臨床上多采用血液透析治療，而血液透析會(huì)導(dǎo)致CRF合并高磷血癥患者處于氧化應(yīng)激的水平，長(zhǎng)時(shí)間會(huì)促進(jìn)血管硬化。大量學(xué)者支持血清超敏指標(biāo)CRP、IL-6水平與CRF合并高磷血癥患者動(dòng)脈粥樣硬化程度具有較大的相關(guān)性的觀點(diǎn)[13]。高磷血癥是CRF患者，尤其是行血液透析治療的患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，長(zhǎng)期血清磷水平過(guò)高將會(huì)導(dǎo)致腎組織中1α-羥化酶活性受到抑制，影響1，25-二羥維生素D3的合成，進(jìn)而使骨質(zhì)鈣釋放減少，導(dǎo)致血鈣濃度減低[14]。且大量數(shù)據(jù)表明，CRF患者iPTH水平升高，其原因可能也與CRF患者高磷、低鈣的血清水平有關(guān)[15]。目前CRF患者高磷血癥的藥物治療以碳酸司維拉姆為主。該藥是一種新型的磷結(jié)合劑，其不僅可以降低血磷水平，還可以改善血脂代謝，長(zhǎng)期服用也不會(huì)導(dǎo)致有關(guān)毒副作用[16]。

本研究結(jié)果顯示，治療4周后，兩組患者血清中CRP、IL-6、HO-1、iPTH和磷水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組；兩組患者血清鈣水平均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組。此外，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，且癥狀輕微，停藥后自動(dòng)恢復(fù)正常。本研究結(jié)果表明，碳酸司維拉姆能夠顯著改善CRF合并高磷血癥患者的鈣、磷代謝，降低血清中炎癥因子（CRP、IL-6）及HO-1、iPTH水平，具有較好的臨床療效且安全性較高。但本次研究樣本量較小，且參與研究的患者病情復(fù)雜，對(duì)研究結(jié)果影響較大。本研究為該藥的臨床應(yīng)用奠定了前期基礎(chǔ)，期待藥理學(xué)學(xué)者及相關(guān)專(zhuān)業(yè)學(xué)者進(jìn)行相關(guān)的臨床前研究。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 王震平，王玥.慢性腎衰竭患者中藥保留灌腸的護(hù)理體會(huì)[J].河南中醫(yī)，2013，33（B4）：383-383.

[ 2 ] ZHANG L，WANG F.Prevalence of chronic kidney disease in China：a cross -sectional survey[J]. Lancet，2012，379（9818）：815-822.

[ 3 ] 朱蕾，周麗敏.臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢性腎衰竭的護(hù)理（附1例報(bào)告）[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2011，26（1）：79.

[ 4 ] 劉占英，劉法芹，于琬梅.慢性腎衰竭患者微炎癥狀態(tài)及相關(guān)因子水平變化[J].實(shí)用醫(yī)藥雜志，2014，31（2）：116-118.

[ 5 ] 張愛(ài)華，梁力均，朱寧，等.維持性血液透析患者體內(nèi)氧化應(yīng)激和一氧化氮水平的影響因素[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2004，36（2）：220-221.

[ 6 ] 譚鶴長(zhǎng)，宋雪霞，劉春曉.碳酸司維拉姆治療維持性血液透析患者高磷血癥療效觀察[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，36（7）：974-975.

[ 7 ] 姜鴻，莊晶，張長(zhǎng)榮，等.司維拉姆對(duì)規(guī)律血液透析高磷血癥患者血清炎癥因子水平的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16（35）：6919-6922.

[ 8 ] KAKUTA T，TANAKA R，HYODO T，et al. Effect of sevelamer and calcium-based phosphate binders on coronary artery calcification and accumulation of circulating advanced glycation end products in hemodialysis patients[J]. Am J Kidney Dis，2011，57（3）：422-431.

[ 9 ] VLASSARA H，URIBARRI J， CAI W， et al. Effects of sevelamer on HbA1c，inflammation，and advanced glycation end products in diabetic kidney disease[J]. Clin J Am Soc Nephrol，2012，7（6）：934-942.

[10] 陳香美，倪兆慧，劉玉寧，等.慢性腎衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療指南[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，35（9）：1029-1033.

[11] 張建榮，李冀軍.慢性腎衰竭繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)研究進(jìn)展[J].武警醫(yī)學(xué)，2013，24（5）：435-437 .

[12] 晏子友.慢性腎衰竭微炎癥狀態(tài)的研究概況[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2013，3（2）：9-11.

[13] 胡秀全.慢性腎衰竭患者血清hs-CRP與頸動(dòng)脈硬化相關(guān)性分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，23（4）：397-398.

[14] 楊曉鳳.慢性腎衰竭高磷血癥患者采用血液透析聯(lián)合血液灌流治療的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2015，13（9）：106-107.

[15] 孫艷艷，方敬愛(ài).慢性腎衰竭伴甲狀旁腺激素升高的相關(guān)因素分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2007，7（12）：700-703.

[16] 盧麗，胡鳳琪，鞏建華，等.鹽酸司維拉姆對(duì)糖尿病腎臟疾病維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)的影響[J].臨床腎臟病雜志，2014，14（6）：376-377.

（收稿日期：2017-05-21 修回日期：2018-01-10）

（編輯：林 靜）