趙滿忱 曹燁民 趙誠

摘 要 目的：系統(tǒng)評價中藥足浴法治療糖尿病高危足的臨床療效，對該方法的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行GRADE評級。方法：計算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫發(fā)表的有關(guān)中藥足浴干預(yù)Wagner 0級糖尿病足的文獻(xiàn)，檢索時間均為建庫至2017年3月。經(jīng)過篩選文獻(xiàn)、提取研究資料、系統(tǒng)評價后，對所納入的研究進(jìn)行GRADE證據(jù)質(zhì)量評價。結(jié)果：共納入26篇RCT研究，試驗(yàn)組1 236例，對照組1 163例。meta分析顯示，中藥足浴法治療糖尿病高危足效果的總有效率優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.84，95% CI（3.86， 6.07），P<0.000 01]。GRADE證據(jù)級別為中等質(zhì)量。結(jié)論：中藥足浴法干預(yù)糖尿病足Wagner 0級的效果優(yōu)于常規(guī)西藥治療或單純溫水足浴。

關(guān)鍵詞 中藥足浴 糖尿病高危足 meta分析 GRADE評級

中圖分類號：R244.9； R259 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）11-0025-06

Meta-analysis of clinical efficacy of TCM foot bath in the treatment of diabetic foot with high risk

ZHAO Manchen 1， CAO Yemin1，2， ZHAO Cheng1，2

（1. Department of Traditional Chinese Surgery， Shanghai TCM-Integrated Hospital， Shanghai University of TCM； 2. Shanghai Institute of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine for Vascular Disease， Shanghai 200082， China）

ABSTRACT Objective： To systematically review clinical efficacy of Chinese medicine intervention for the treatment of diabetic foot and to perform a GRADE analysis based on the quality of the evidence approach. Methods： The literature on Wagner-class 0 diabetic foot was retrieved by searching internet databases from the database establishment to March， 2017. GRADE evidence quality rating was conducted after screening the literature， extracting the research data and methodological evaluation for the included studies. Results： A total of 26 RCT （randomized controlled trial） studies were finally included， in which there were 1 236 cases in the trial group and 1 163 cases in the control group. Meta-analysis showed that the total effective rate of Wagner 0 level intervention by foot bath of TCM was better than that of control group [OR=4.84， 95% CI （3.86， 6.07）， P<0.000 01] and GRADE level of evidence was medium quality. Conclusion： Curative efficacy of Chinese medicine foot bath for the intervention of Wagner 0 level of diabetic foot is much better than that of conventional wester medicine and simple warm water foot bath.

KEy WORDS TCM foot bath； high risk of diabetic foot； meta-analysis； GRADE analysis

研究表明，近年來每年接受截肢的患者中，有一半合并糖尿病足潰瘍發(fā)生[1]。發(fā)生糖尿病足潰瘍不僅嚴(yán)重影響患者的身心健康，還導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降，是糖尿病最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。糖尿病足Wagner分級法[2]將糖尿病足分為0～5級，其中對于Wagner 0級臨床表現(xiàn)描述為：有發(fā)生足潰瘍危險因素的足，目前無潰瘍[3]，屬于糖尿病足高危人群[4]。《國際糖尿病足工作組糖尿病足的預(yù)防指南》（2015）對于糖尿病足高危人群的定義為糖尿病患者、且具有1條或以上引發(fā)足潰瘍的危險因素、而目前沒有足部潰瘍[5-6]。中藥足浴是在中醫(yī)理論為指導(dǎo)，運(yùn)用中藥煎出液或中藥散劑均勻地與清水混合后，使用器械在特定溫度下（一般為38～40 ℃）泡洗雙足的中醫(yī)保健技術(shù)[7]。通過臨床工作及大量文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，中藥足浴是中醫(yī)藥治療糖尿病足Wagner 0級的常用方法，應(yīng)用廣泛。但目前相關(guān)研究所采用的方法不同，總有效率具有差異。本研究旨在對中藥足浴法治療糖尿病足Wagner 0級的臨床效果進(jìn)行系統(tǒng)評價，并在此基礎(chǔ)上運(yùn)用GRADE系統(tǒng)確定中藥足浴法治療糖尿病高危足的證據(jù)質(zhì)量及推薦度，希望能為中醫(yī)臨床的干預(yù)方法以及相關(guān)指南的制定提供較為科學(xué)理論依據(jù)。

1 基本資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

所有中藥足浴干預(yù)糖尿病足Wagner 0級的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，簡稱RCT），對納入的研究是否采用盲法或分配隱藏不作要求。

1.1.2 納入研究對象

符合糖尿病足Wagner 0級[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組：維持常規(guī)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行中藥足浴，或中藥足浴聯(lián)合其他療法（針灸、穴位按摩等）。

對照組：維持常規(guī)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行溫水足浴，或單純用西藥，中成藥治療等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

糖尿病足Wagner 0級的臨床癥狀改善的總有效率。

1.1.5 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①綜述文獻(xiàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、理論著述、會議記錄；②個案報道或病例討論；③動物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)及無完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、Ebsco、中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）以及萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data），檢索時間從建庫至2017年3月。英文檢索式：diabetic foot AND（“herbal”O(jiān)R “Chinese medicine” OR “traditional Chinese medicine”）AND（“foot bath”O(jiān)R“outside wash”O(jiān)R“fumigation”）

中文檢索式：以檢索維普數(shù)據(jù)庫為例，檢索式為“題名或關(guān)鍵詞=足浴或者題名或關(guān)鍵詞=熏洗或者題名或關(guān)鍵詞=外洗，并且，題名或關(guān)鍵詞=糖尿病足”（CNKI與萬方數(shù)據(jù)庫的檢索邏輯與維普數(shù)據(jù)庫檢索邏輯一致）。

同時由2位研究員手工檢索包括“糖尿病足高危人群”、“0級糖尿病足”等相關(guān)詞，閱讀摘要后納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并查閱全文。同時由研究組成員擴(kuò)大檢索范圍，對包含“糖尿病足”的已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行二次手工檢索，以保證查全，盡量避免遺漏。

1.3 文獻(xiàn)篩選與提取資料

按照之前制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩位研究人員分別獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，經(jīng)過第一輪閱讀文章標(biāo)題篩選及第二輪閱讀摘要篩選，將符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)剔除，同時將最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取并進(jìn)行進(jìn)一步核對。如兩位研究人員對某一篇文獻(xiàn)是否納入產(chǎn)生分歧，則進(jìn)行開會討論，最終交由研究組組長商榷裁定。

文獻(xiàn)篩選后，需制定文獻(xiàn)資料數(shù)據(jù)提取表，提取文獻(xiàn)作者名及發(fā)表年限、干預(yù)組與對照組樣本量、干預(yù)組與對照組有效樣本量、具體干預(yù)措施、干預(yù)周期及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

1.4.1 偏倚風(fēng)險評估

對最終入選的研究進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，根據(jù)《對干預(yù)性研究進(jìn)行系統(tǒng)評價的Cochrane手冊》5.1.0版[8]中推薦的RCT的偏倚風(fēng)險評估工具，對最終納入的研究評估如下7個方面是否存在偏倚風(fēng)險：①隨機(jī)方法；②是否采取分配隱藏；③是否對干預(yù)者及受試者施盲；④是否對結(jié)果評價、統(tǒng)計人員施盲；⑤結(jié)果指標(biāo)完整或缺失；⑥是否存在選擇性報道；⑦其他偏倚。

1.4.2 證據(jù)的整體質(zhì)量

證據(jù)整體質(zhì)量評價由2名已接受專業(yè)理論知識培訓(xùn)的研究者，根據(jù)首屆傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)（中醫(yī)藥）指南與標(biāo)準(zhǔn)國際研討會對于GRADE系統(tǒng)評價的指導(dǎo)運(yùn)用，采用GRADE系統(tǒng)獨(dú)立對結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價[9]。

1.5 統(tǒng)計分析

采用Review Manager 5.3軟件（Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供）對所有納入的研究進(jìn)行定量綜合分析。計數(shù)資料以95%可信區(qū)間（CI）以及比值比（OR）作為干預(yù)效果分析統(tǒng)計量。

通過漏斗圖（Funnel plot）觀察所納入的研究是否存在發(fā)表性偏倚。而計量資料則采用均數(shù)差（MD）與標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）以及95%可信區(qū)間作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。

運(yùn)用χ2檢驗(yàn)判斷納入研究的異質(zhì)性，當(dāng)P≥0.1且I2<50%，認(rèn)為多個同類研究之間同質(zhì)性較高，即以固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.1且I2≥50%，則需分析研究產(chǎn)生異質(zhì)的原因，若判斷研究具有一致性，則合并研究樣本并采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；如P<0.1且無法判斷產(chǎn)生異質(zhì)性原因，則不再進(jìn)行研究樣本數(shù)據(jù)合并，而改用描述性分析。

通過GRADE profiler 3.6.1軟件對經(jīng)過風(fēng)險偏倚評估的研究進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價，因納入的均為RCT研究，故只需評定是否存在降級因素，并進(jìn)行綜合質(zhì)量判定。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)1 237篇，經(jīng)兩輪篩選以及研究組討論商榷后，最終納入26個RCT研究[10-35]，共2 368例患者，其中試驗(yàn)組1 236例，對照組1 163例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

研究觀察時間多為4周或1月，3項研究時間為2周[23，26，29]，2項研究時間為2個月[24，33]，1項研究時間為1年[12]，1項研究時間為20 d[25]，1項研究時間為10 d[18]，1項研究時間為3個月[27]，1項研究時間為40 d[32]，3項研究時間不詳[11，28，34]。

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價

本次研究對所有納入數(shù)據(jù)的方法學(xué)質(zhì)量評價主要依據(jù)Cochrane手冊進(jìn)行。采用Review Manager 5.3軟件對每一項研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。評估隨機(jī)分組方法，4項研究[18-19，31-32]采用隨機(jī)數(shù)字表，1項研究[22]采用抽簽法，8項研究[14-16，21，24，26，29，33]采用就診或入院先后順序分組，13項研究提及隨機(jī)分組，但未明確具體分組方法；評估分配隱藏及盲法，僅1項[12]對評價者進(jìn)行施盲，其余均不清楚分配隱藏和盲法；除1項研究[16]失訪和退出病例5例，其余研究結(jié)果均完整；評估選擇性報告結(jié)果和其他偏倚，均未發(fā)現(xiàn)明顯存在選擇性結(jié)果報告和其他偏倚。

2.4 meta分析

2.4.1 中藥足浴干預(yù)的總有效率

納入26個研究[10-35]（n=2 368，1 236/1 163）均對試驗(yàn)組與對照組的總有效率進(jìn)行比較。因各研究結(jié)果間無異質(zhì)性（P=0.91，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計算方法為Mantel-Haenszel法。納入研究分為2組亞組既單純中藥足浴組與中藥足浴聯(lián)合他法干預(yù)組，亞組分析結(jié)果為：①單純中藥足浴組[OR=5.98，95% CI（4.38，8.18），P<0.000 01]；②中藥足浴聯(lián)合他法干預(yù)組[OR=3.77，95% CI（2.71，5.25），P<0.000 01]。兩組合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示：OR=4.84，95% CI（3.86，6.07），P<0.000 01。通過分析，發(fā)現(xiàn)中藥足浴干預(yù)糖尿病足Wagner 0級效果優(yōu)于常規(guī)治療。

2.4.2 發(fā)表偏倚分析

運(yùn)用Review Manager 5.3 軟件制作漏斗圖。漏斗圖是meta分析中最直觀的圖像表示[36]，通過直接觀察漏斗圖可以判斷數(shù)據(jù)的一致性。漏斗圖可用于判斷發(fā)表偏倚，目測漏斗圖呈現(xiàn)的對稱性，若發(fā)現(xiàn)漏斗圖呈不對稱形態(tài)，則懷疑其存在發(fā)表偏倚的可能性增加[37]。由圖2可知，本研究納入的26篇文獻(xiàn)其漏斗圖總體呈現(xiàn)較為對稱分布態(tài)勢，尚不能判斷納入文獻(xiàn)存在明顯的發(fā)表偏倚。

2.4.3 敏感性分析

敏感性分析未發(fā)現(xiàn)兩個亞組的meta分析存在異質(zhì)性；合并效應(yīng)量OR值為4.84，95% CI（3.86，6.07）。總有效率異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=0%，未發(fā)現(xiàn)總有效率存在異質(zhì)性。meta分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

3 討論

3.1 中藥足浴干預(yù)糖尿病足Wagner 0級的效果分析

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴病”范疇，而嚴(yán)重的糖尿病足壞疽屬于中醫(yī)“脫疽”范疇，《靈樞·癰疽第八十一》對其癥狀及預(yù)后有著清楚的描述：“發(fā)于足指，名脫癰，其狀赤、黑，死不治；不赤，黑，不死。不衰，急斬之，不則死矣?！弊鎳t(yī)學(xué)很早就認(rèn)識到糖尿病足易從足趾部發(fā)黑壞死，且病情危急，輕則截肢，重則有生命之危。因此，為避免糖尿病患者出現(xiàn)足潰瘍甚至壞疽，在足部發(fā)生潰瘍之前及早干預(yù)尤為重要。本研究納入的26篇文獻(xiàn)，均以中藥足?。ɑ蚵?lián)合他法）干預(yù)糖尿病足Wagner 0級發(fā)生進(jìn)一步病變。中藥足浴法可將藥物直接作用于患處，使藥物有效成分直接被患處皮膚吸收作用[38]，對于0級糖尿病足患者可緩解其患處麻木感、冰涼感。

本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，與單純西藥常規(guī)治療或單純溫水足浴相比，中藥足浴法干預(yù)糖尿病足Wagner 0級的總有效率更高。

3.2 研究結(jié)果的GRADE證據(jù)質(zhì)量評價

根據(jù)GRADE指南導(dǎo)論的闡述，GRADE系統(tǒng)評價為指南提供了一個證據(jù)質(zhì)量評價的體系，同時為指南中的推薦強(qiáng)度評級提供了一種系統(tǒng)方法[39]。GRADE質(zhì)量評價將研究質(zhì)量分為高級證據(jù)、中級證據(jù)、低級證據(jù)和極低級證據(jù)。根據(jù)研究缺陷、一致性、間接證據(jù)、精確性及發(fā)表偏倚5個降級因素分析：本次研究中，發(fā)生偏倚風(fēng)險因素大多未在文獻(xiàn)中明確提示，少量納入研究使用高偏倚風(fēng)險的隨機(jī)方法分組。因而對于整體研究的研究缺陷部分予以降1級的判定；總有效率異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=0%，因而一致性部分不予降級；所納入26個研究都從癥狀改善作為總有效率的統(tǒng)計依據(jù)，因而間接證據(jù)部分不予降級；95% CI（3.86，6.07），根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及森林圖判斷，暫對精確性部分不予降級；漏斗圖總體呈現(xiàn)較為對稱分布態(tài)勢，尚不能判斷納入文獻(xiàn)存在明顯的發(fā)表偏倚，因而此部分不予降級。GRADE證據(jù)質(zhì)量評價默認(rèn)RCT研究不存在證據(jù)升級的空間[40]，因而綜合分析，本次中藥足浴干預(yù)糖尿病足Wagner 0級的研究屬于中級證據(jù)。

3.3 局限性及啟示

本次納入的文獻(xiàn)，研究觀察時間不盡相同，短期的觀察時間可能會隱藏潛在的不良反應(yīng)。本次納入的文獻(xiàn)中且僅有1例[16]在文獻(xiàn)中明確出現(xiàn)不良反應(yīng)及失訪，其余文獻(xiàn)缺少明確的隨訪觀察記錄。未能提供明確的安全性依據(jù)是目前中藥足浴臨床研究的局限性。另外，納入文獻(xiàn)質(zhì)量一般，少數(shù)文獻(xiàn)納入研究的例數(shù)較少，部分研究的方法存在偏倚風(fēng)險等，對于最終系統(tǒng)評價的結(jié)果也可能存在局限性。

中藥足浴是目前預(yù)防糖尿病足發(fā)生潰瘍的常用方法，其優(yōu)勢在于操作便捷，患者接受度高，能夠配合其他療法聯(lián)合治療。未來亟需解決的是可證明其安全性的長期隨訪問題。通過meta分析，對中藥足浴干預(yù)糖尿病足Wagner 0級進(jìn)行系統(tǒng)評價，并運(yùn)用DRADE證據(jù)質(zhì)量評價系統(tǒng)，從多方面因素全面評價該干預(yù)方法的證據(jù)質(zhì)量。我們可以相信，中藥足浴在確保安全性的前提下，能夠預(yù)防糖尿病足發(fā)生潰瘍，效果優(yōu)于單純西藥治療或單純溫水足浴。本次研究過程中，發(fā)現(xiàn)目前中藥足浴干預(yù)0級糖尿病足的措施缺乏長期隨訪，存在一定的安全性隱患，對于足浴操作缺乏統(tǒng)一規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，部分研究在方法學(xué)上存在缺陷，部分存在較高的偏倚風(fēng)險，致使文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高。希望在今后的臨床研究中，能更多向高質(zhì)量、大樣本、平行對照、嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的方向靠攏，提供更加真實(shí)、安全、可靠的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，為干預(yù)糖尿病足發(fā)生潰瘍乃至更廣泛的領(lǐng)域發(fā)揮祖國醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢，為后續(xù)的臨床研究或指南制定提供最真實(shí)、充分的證據(jù)。

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