1.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(深圳市人民醫(yī)院)放射科

2.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(深圳市人民醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科(廣東 深圳 518020)

梗塞后抑郁(post-stroke depression，PSD)是腦梗塞后出現(xiàn)的以抑郁情感障礙為主的精神疾病并發(fā)癥，以輕度或中度抑郁多見，其中約15%為重度抑郁并伴自殺傾向或行為，給家庭及社會(huì)帶來了沉重的災(zāi)難。目前國內(nèi)外有關(guān)PSD的文獻(xiàn)還不多，主要為對(duì)單純抑郁癥的研究，早期發(fā)病機(jī)制還不清楚，爭議較大。MR彌散張量成像(Diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)是對(duì)人腦活體組織的水分子擴(kuò)散特性進(jìn)行計(jì)算從而無創(chuàng)跟蹤、研究腦白質(zhì)纖維束的走行及細(xì)微結(jié)構(gòu)改變。全腦的基于體素分析法(voxel-based analysis，VBA)[1]可以同時(shí)分析全腦白質(zhì)纖維完整性的變化，彌補(bǔ)了ROI法的隨意性大的缺陷，客觀、可重復(fù)性強(qiáng)。我們擬通過對(duì)21例梗塞后抑郁PSD和22例腦梗塞無抑郁癥(PNSD)、20例健康志愿(NC)者觀看情緒圖片后的VBA-DTI表現(xiàn)進(jìn)行對(duì)比分析以探討早期PSD的腦白質(zhì)改變及其發(fā)病機(jī)理。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象梗塞后抑郁(PSD)組：收集2008～2015年我院神經(jīng)內(nèi)科的門診和住院患者21例(基本資料見表1)，12男9女，年齡43～83歲。受教育年限1～15年，均為右利手。入組標(biāo)準(zhǔn):①患者經(jīng)常規(guī)MRI檢查，經(jīng)兩名放射科醫(yī)師閱片，參考高b值DWI圖像，選擇首發(fā)梗塞，剔除大面積腦葉以上梗塞患者。②檢查1月內(nèi)，由1名神經(jīng)科醫(yī)生評(píng)分，符合第3版中國精神疾病診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)分采用24項(xiàng)HAMD抑郁量表，評(píng)分＞7分者入選PSD組。本組8～31分(平均16.1)。③患者神清，無智障、失語和癱瘓，無其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史。

梗塞后無抑郁癥(PSND)組：收集與PSD組基本條件相似的患者22例，12男10女，年齡45-82歲。腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)同上，亦選擇首次腦梗死，排除腦動(dòng)脈主干阻塞引起的大面積腦梗死者。檢查時(shí)患者意識(shí)清醒，無明顯的智能障礙、失語及腦出血史，患者無精神疾病個(gè)人史和家族史，均為右利手。24項(xiàng)HAMD評(píng)分≤7分，排除憂郁狀態(tài)；受教育程度5-15年。

正常對(duì)照組(NC)：20名，11男9女。受試者年齡54-73歲，受教育年限5-18年，無精神疾病家族史，無其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變史，均為右利手。MRI檢查排除腦梗死，24項(xiàng)HAMD表評(píng)分＜7分。

本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，實(shí)驗(yàn)前告知實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，并由本人或家屬簽署知情同意書。

1.2 檢查方法使用SIEMENS 1.5T Magnetom Avanto MR機(jī)，多通道相控陣頭顱線圈。先常規(guī)橫斷位SE T1WI、T2WI＋彌散成像(DWI)。T1WI(TR/TE=550/11ms)；T2WI(TR/TE=5660/97ms)；彌散成像(DWI)(TR/TE=2900/89ms，b=0，1000)；三維解剖像(TR/TE=11/4.4ms)；頭戴神經(jīng)功能刺激儀先后觀察中性、正性、負(fù)性圖片各50張(情緒圖片選自國際通用的2007版國際情緒圖片系統(tǒng)(IAPS)同時(shí)進(jìn)行FMRI成像。最后行DTI檢查，采用EPI序列進(jìn)行全腦的橫斷面成像，梯度方向6，TR/TE 4900/88ms，層厚2mm，層間距0mm，擴(kuò)散系數(shù)b=0/1000。FOV230×230mm，矩陣128×128，共75層，最后體素大小voxel size=2×2×2mm3。

1.3 VBA數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有圖像數(shù)據(jù)傳輸至工作站。采用英國牛津大學(xué)開發(fā)的FMRIB Software Library(FSL)軟件(https://en.wikipedia.org/wiki/FMRIB_Software_Library)，(1)首先對(duì)所有被試者的DTI圖像進(jìn)行變形矯正，以減輕EPI圖像的磁化率偽影影響。由于本研究是針對(duì)老年人，老年人的腦組織形態(tài)由于退變程度的不同，存在較大的個(gè)體差異，因此使用FSL軟件的TBSS(Tract-Based Spatial Statistics)[2]方法，進(jìn)行基于纖維骨架的配準(zhǔn)，以減小由于局部腦組織萎縮造成的個(gè)體誤差。標(biāo)準(zhǔn)化模板采用MNI空間坐標(biāo)。(2)兩兩比較各組FA值圖像的差異。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用基于體素的組間t檢驗(yàn)(voxelwise analysis of multi-subject diffusion data)，P＜0.01，相鄰四個(gè)以上體素作為一個(gè)簇，在統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖中保留。(3)將統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖疊加到經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的FA圖像上，然后觀察有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異區(qū)域的位置和大小。

2 結(jié) 果

對(duì)先后觀察中性、正性、負(fù)性情緒圖片各50張后的PSD組、PSND組、NC組3組受試者采用VBADTI法進(jìn)行全腦FA值的組間比較，得到PSD-NC、PSD-PSND、PSND-NC組間比較的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖，其中顏色越接近暖色，差異越大，P值越低。具體結(jié)果分別如下：1、PSD組－NC組FA值組間比較的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(圖1)：可見白質(zhì)纖維破壞差異顯著的腦區(qū)主要有雙側(cè)額葉、頂葉(皮層為主)，胼胝體前部、體部及壓部，扣帶回體部，放射冠，基底節(jié)區(qū)(丘腦、豆?fàn)詈?、左?cè)內(nèi)囊)，雙側(cè)小腦半球，顳葉、枕葉僅少許陽性。以胼胝體、額頂葉皮層明顯。2、PSD組－PSND組FA值組間比較的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(圖2)：可見白質(zhì)纖維破壞差異顯著的腦區(qū)較少，主要有雙側(cè)額頂葉內(nèi)側(cè)皮層，右側(cè)顳葉、左側(cè)枕葉少許陽性。以雙側(cè)額頂葉內(nèi)側(cè)皮層稍明顯。3、PSND組－NC組FA值組間比較的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(圖3)：可見白質(zhì)纖維破壞差異顯著的腦區(qū)亦較少，主要有雙側(cè)扣帶回，左側(cè)胼胝體前部及壓部，雙側(cè)額頂葉、右側(cè)顳葉少許陽性。以雙側(cè)扣帶回，左側(cè)胼胝體前部及壓部稍明顯。

3 討 論

PSD是腦梗塞后最常見的情感障礙性并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)40-60%，遠(yuǎn)高于其他人群，以輕中度抑郁多見，本組PSD亦主要為輕度抑郁，但重度PSD將嚴(yán)重影響療效并可伴自殺傾向，因此早期發(fā)現(xiàn)PSD并及時(shí)干預(yù)治療具有極大的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

DTI是公認(rèn)能有效觀察和追蹤活體腦白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)的無損傷性MRI方法，它主要檢測水分子彌散來觀察白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)。水分子彌散具有各向異性，即順纖維束方向彌散快而垂直方向彌散受限。FA值降低主要反映了白質(zhì)神經(jīng)纖維損害、神經(jīng)傳導(dǎo)功能下降以及髓鞘的完整性受損、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞減少等。

表1 PSD、PSND、NC 3組受試者一般情況

圖1 PSD組－NC組FA值組間比較的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖，可見差異顯著的腦區(qū)主要有雙側(cè)額葉、頂葉（皮層為主），胼胝體前部、體部及壓部，扣帶回體部，放射冠，基底節(jié)區(qū)（丘腦、豆?fàn)詈?、左?cè)內(nèi)囊），雙側(cè)小腦半球。圖2 PSD組－PSND組FA值組間比較的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖，可見差異顯著的腦區(qū)主要有雙側(cè)額頂葉內(nèi)側(cè)皮層。圖3 PSND組－NC組FA值組間比較的統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖，可見差異顯著的腦區(qū)主要有雙側(cè)扣帶回，左側(cè)胼胝體前部及壓部。

既往PSD的研究較少，大量神經(jīng)影像學(xué)的研究主要是針對(duì)單純抑郁癥，且主要是采用ROI法，近幾年VBA法才較多使用，普遍認(rèn)為前額葉皮質(zhì)、扣帶回、胼胝體、海馬、杏仁核和基底神經(jīng)節(jié)是與抑郁癥相關(guān)的熱點(diǎn)核團(tuán)或部位[3-6]?？紤]到PSD患者易受到負(fù)性情緒影響并加重，本組研究特地讓受試者先觀察情緒圖片后再行DTI檢查，用VBA法成組分析3組全腦FA值，發(fā)現(xiàn)PSD-PSND和PSNDNC差異顯著的腦區(qū)均較少，前者主要有雙側(cè)額頂葉內(nèi)側(cè)皮層，后者主要有雙側(cè)扣帶回，左側(cè)胼胝體前部及壓部。PSD－NC差異顯著的腦區(qū)則明顯增多，主要有雙側(cè)額葉、頂葉(皮層為主)，胼胝體大部，扣帶回體部，放射冠，基底節(jié)區(qū)(丘腦、豆?fàn)詈?、左?cè)內(nèi)囊)，雙側(cè)小腦半球，以胼胝體、額頂葉皮層明顯。提示腦梗塞病灶(PSD/PSND-NC)容易累及扣帶回和胼胝體的連合纖維；PSD-PSND/NC均見額頂葉皮層的損傷，PSDNC更有放射冠、胼胝體、紋狀體、丘腦及小腦半球等廣泛腦區(qū)受損，提示PSD邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-背側(cè)丘腦(LCSPT)神經(jīng)環(huán)路損傷明顯。

額頂葉皮層是人腦的最高級(jí)中樞，前額葉皮層損傷導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生得到大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同[7]，頂葉皮層則通常認(rèn)為與注意力集中、視聽、語言、空間等復(fù)雜感官能力有關(guān)，頂葉皮層損傷可造成皮質(zhì)5-HT受體結(jié)合能力下降，出現(xiàn)抑郁狀態(tài)。Jia等[8]發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥患者雙側(cè)頂葉、右側(cè)額葉及小腦的 FA值明顯降低。額頂葉內(nèi)側(cè)皮層被認(rèn)為是大腦靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)(DMN)的重要組成部分,皮質(zhì)中線結(jié)構(gòu)在自我相關(guān)的加工中發(fā)揮重要作用[9]。一些研究證實(shí)：PSD左頂下小葉及左基底節(jié)區(qū)的DMN功能連接增強(qiáng)，認(rèn)為PSD與腦網(wǎng)絡(luò)功能障礙有關(guān)[10]；位于頂葉皮質(zhì)后內(nèi)側(cè)的楔前葉與情景記憶情緒相關(guān)信息加工及維持自我意識(shí)有關(guān)[11]。提示PSD-PSND間差異可能與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷程度有關(guān)。

扣帶回是情感整合的重要區(qū)域，前扣帶回參與機(jī)體的運(yùn)動(dòng)控制，認(rèn)知喚醒以及趨勢狀態(tài)，后扣帶回參與視空間和感覺運(yùn)動(dòng)的過程。有研究發(fā)現(xiàn)PSD在接受情感刺激(尤其是負(fù)性情緒)時(shí)患者顯示出顯著的前扣帶回的激活增加[12]。胼胝體是大腦半球中連接左右大腦半球最主要的連合纖維，是處理認(rèn)知、情緒、記憶和視覺等信息傳遞和加工集成的重要部位，胼胝體損傷可導(dǎo)致神經(jīng)環(huán)路連接損害導(dǎo)致抑郁。已有一些研究發(fā)現(xiàn)：青少年抑郁癥胼胝體FA值明顯降低[13]；PSD患者胼胝體和雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束的FA值顯著降低，認(rèn)為缺血引起半球間網(wǎng)絡(luò)紊亂[14]；額葉梗塞患者前扣帶皮層與前額皮層、運(yùn)動(dòng)皮層的功能連接大大降低，但與海馬回、海馬旁回、島葉和杏仁核功能連接增加[15]。

放射冠、基底節(jié)區(qū)(丘腦、豆?fàn)詈恕⒆髠?cè)內(nèi)囊)、小腦半球大都是邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-背側(cè)丘腦(LCSPT)神經(jīng)環(huán)路的組成部分，本研究提示早期PSD即出現(xiàn)該神經(jīng)環(huán)路的損害。

上述部位與PSD的關(guān)系已有較多報(bào)道，如J Berg等[16]用DBG治療抑郁癥，證實(shí)眶額皮質(zhì)、前中扣帶回皮質(zhì)、下丘腦、伏核、杏仁核、海馬等與之相關(guān)。Yasuno等人[17]報(bào)道急性PSD患者左、右內(nèi)囊前肢的白質(zhì)FA值顯著降低，治療6個(gè)月后，這些區(qū)域FA值顯著增加。Sui等[18]發(fā)現(xiàn)電刺激小腦半球的頂核可以加重PSD患者的癥狀。我們的研究也支持上述部位損傷與PSD相關(guān)。

本組資料顯示觀看情緒圖片后早期PSD有廣泛腦白質(zhì)損害，主要在邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-背側(cè)丘腦(LCSPT)神經(jīng)環(huán)路，其中腦梗塞病灶容易導(dǎo)致扣帶回和胼胝體的連合纖維損傷；PSDPSND顯著差異在雙側(cè)額頂葉內(nèi)側(cè)皮層，提示可能與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損傷程度有關(guān)。至于常見的海馬、杏仁核本組資料差異不明顯，可能與病例較少及分布情況有關(guān)。以后還需要進(jìn)一步加大樣本量研究，以進(jìn)一步揭示和認(rèn)識(shí)早期PSD的發(fā)病機(jī)制。