王鈺凱，李 鐵，莽 靖*，徐忠信*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130033；2.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué) 針灸推拿學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春130117)

人類(lèi)大腦結(jié)構(gòu)及功能極為復(fù)雜，負(fù)責(zé)個(gè)體從初級(jí)感知到高級(jí)認(rèn)知等行為。影像學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展使大腦功能定位和整合上方面的研究有了較大突破[1,2]。如腦電圖(EEG)、磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射層顯象技術(shù)(PET)及血氧水平依賴(lài)的功能性磁共振成像(BOLD-f MRI)等[3]。BOLD-fMRI作為一種非侵入性無(wú)損害檢測(cè)方法，可以用高時(shí)空分辨率客觀(guān)、準(zhǔn)確的實(shí)時(shí)反映大腦內(nèi)各功能腦區(qū)的活動(dòng)變化，而被廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的研究。

1 功能性磁共振成像

血氧水平依賴(lài)的功能性磁共振成像(BOLD-f MRI)具有很高的空間分辨率和時(shí)間分辨率，其基本原理是通過(guò)血液中脫氧血紅蛋白的變化產(chǎn)生磁場(chǎng)的變化，從而形成不同功能成像來(lái)反映腦組織的活動(dòng)。當(dāng)腦內(nèi)神經(jīng)元接受外界傳來(lái)的刺激，相關(guān)區(qū)域被激活，組織耗氧量增加，局部灌注隨之增加，最終結(jié)果表現(xiàn)為氧合血紅蛋白增加量遠(yuǎn)多于脫氧血紅蛋白增加量[4]，導(dǎo)致T2加權(quán)像(T2WI)信號(hào)增強(qiáng)。而B(niǎo)OLD-f MRI可收集血液中脫氧血紅蛋白水平含量的變化而獲得BOLD信號(hào)，從而形成不同的腦功能成像。

根據(jù)患者接受是否接受刺激或指令將其分為靜息態(tài)或任務(wù)態(tài)fMRI。通常任務(wù)態(tài)fMRI采用任務(wù)與對(duì)照狀態(tài)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，采集患者接收刺激或執(zhí)行特定任務(wù)時(shí)神經(jīng)活動(dòng)產(chǎn)生的BOLD信號(hào)，將圖像經(jīng)過(guò)預(yù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，可得到被試者在任務(wù)與對(duì)照狀態(tài)時(shí)，或者不同任務(wù)之間的各腦區(qū)的BOLD信號(hào)強(qiáng)度的差異，進(jìn)而將有顯著差異的信號(hào)定位于解剖結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生直觀(guān)的激活圖像。隨著研究進(jìn)展，可發(fā)現(xiàn)作為對(duì)照的無(wú)任務(wù)靜息狀態(tài)，也存在相對(duì)于任務(wù)時(shí)期的激活狀態(tài)，即負(fù)激活狀態(tài)(Deactivation)。為解釋此種負(fù)激活狀態(tài)的存在，Raichle[7]提出腦的默認(rèn)活動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)假說(shuō)：特定任務(wù)或者外界刺激可打破人腦在無(wú)特定任務(wù)的靜息狀態(tài)下存在著自發(fā)的腦功能活動(dòng)，使這些區(qū)域呈現(xiàn)短暫的負(fù)激活[8]。此外，有研究者提出負(fù)激活可能是某些神經(jīng)元活動(dòng)受到抑制的結(jié)果，該理論認(rèn)為神經(jīng)元中存在接受其他神經(jīng)元指令的被控制神經(jīng)元，若接受的指令為興奮性的，則該神經(jīng)元所在區(qū)域表現(xiàn)為正激活狀態(tài)，若為抑制性的，則表現(xiàn)為負(fù)激活狀態(tài)[9]。目前，此理論也得到大多數(shù)研究者的認(rèn)可和驗(yàn)證。

2 數(shù)據(jù)處理及分析方法

功能磁共振檢查的數(shù)據(jù)采集過(guò)程要求受試者保持清醒，平靜閉目，避免肢體活動(dòng)，在接受或不接受任務(wù)刺激情況下完成。原始數(shù)據(jù)需通過(guò)SPM等軟件包進(jìn)行必要的預(yù)處理：(1)時(shí)間校正：消除腦內(nèi)各部位BOLD信號(hào)采集時(shí)間不同所引起的差異；(2)空間校正：消除被試者頭動(dòng)造成的圖像空間錯(cuò)位；(3)圖像配準(zhǔn)：將受試者腦結(jié)構(gòu)圖像配準(zhǔn)到標(biāo)準(zhǔn)模板，消除個(gè)體差異；(4)圖像分割：將未配準(zhǔn)的腦結(jié)構(gòu)圖像按灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液分割，進(jìn)行區(qū)域定位；(5)空間標(biāo)準(zhǔn)化：將圖像分割信息分別寫(xiě)入已配準(zhǔn)的腦結(jié)構(gòu)圖像及任務(wù)態(tài)圖像中；(6)平滑：將任務(wù)態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行平滑處理，削弱隨機(jī)噪聲的影響。

2.1任務(wù)態(tài)fMRI-BOLD數(shù)據(jù)分析

任務(wù)態(tài)數(shù)據(jù)采集多要求患者在接收核磁檢查的同時(shí)，接收一定的外部刺激，諸如視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、觸覺(jué)或完成相應(yīng)指令等任務(wù)，使得完成檢查具有一定的難度，并不適用于無(wú)法完成指令的患者，在臨床上使用具有一定局限性，僅在腦區(qū)功能的進(jìn)一步細(xì)化研究中采用較多。任務(wù)態(tài)fMRI-BOLD數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)SPM軟件預(yù)處理后，可進(jìn)行獨(dú)立分析，選取方法一般根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中任務(wù)曲線(xiàn)選取任務(wù)成分的時(shí)間，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。經(jīng)單樣本T檢驗(yàn)，得到每一位受試者在特定任務(wù)下的激活數(shù)據(jù)，通過(guò)xjview軟件投射到生理解剖MNI坐標(biāo)系中，可得到更為直觀(guān)的激活圖像及激活數(shù)據(jù)，包括任務(wù)狀態(tài)下的正或負(fù)激活區(qū)域范圍及激活程度。經(jīng)配對(duì)T檢驗(yàn)后，則可得到不同任務(wù)下的或者任務(wù)狀態(tài)與靜息狀態(tài)對(duì)比下的受試者的激活區(qū)域及程度的差異，進(jìn)而進(jìn)行相關(guān)機(jī)制的討論。

2.2靜息態(tài)fMRI-BOLD數(shù)據(jù)分析

與任務(wù)態(tài)fMRI-BOLD檢查相比,靜息態(tài)fMRI-BOLD優(yōu)勢(shì)更為明顯，如：獲得的數(shù)據(jù)量龐大，能夠分析的內(nèi)容較多；不需要任何的實(shí)驗(yàn)任務(wù)設(shè)計(jì)，容易掌握，一致性高；患者不需要執(zhí)行任務(wù)，影響因素少，容易配合等。因靜息態(tài)fMRI-BOLD數(shù)據(jù)能夠反映基礎(chǔ)狀態(tài)腦功能的病理生理結(jié)果，有助于在活體條件下研究各類(lèi)患者的靜息狀態(tài)時(shí)腦功能活動(dòng)的異常，因而對(duì)于臨床診斷和治療評(píng)估來(lái)說(shuō)，更具有實(shí)際意義。

靜息態(tài)BOLD數(shù)據(jù)分析方法分為兩大類(lèi)：功能整合法和功能分化法。功能整合法常用的主要有腦功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)、獨(dú)立成分分析方法(independent component analysis，ICA)和小世界網(wǎng)絡(luò)(small world network，SWN)等。FC方法依賴(lài)于種子點(diǎn)的選擇，生成的功能連接圖僅局限于反映選定的種子點(diǎn)的功能連接性，不能檢測(cè)全腦范圍內(nèi)的功能連接性[11]。ICA 是最常用的非模型法，只能得到網(wǎng)絡(luò)的空間分布，不能度量腦區(qū)間的連接強(qiáng)度。SWN 模型則用于考察大腦的整體連接水平，即考察整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮匦浴?/p>

功能分化是研究局部腦活動(dòng)的分析方法，主要包括局部一致性(regional homogeneity，ReHo)方法[12]和低頻振蕩振幅(amplitude of law frequency fluctuation，ALFF)等。ReHo可反映局部腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)在時(shí)間上的一致性。異常提示局部神經(jīng)元同步性活動(dòng)發(fā)生改變。ALFF是應(yīng)用低頻信號(hào)的能量強(qiáng)弱反映靜息態(tài)下大腦神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的有效方法，因其與解剖位置相對(duì)應(yīng)，故能準(zhǔn)確地反映靜息狀態(tài)下腦功能神經(jīng)元活動(dòng)的變化特點(diǎn)，可以用于反映局部自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的高低和腦組織的生理狀態(tài)，但容易受噪聲干擾。

3 臨床應(yīng)用

3.1任務(wù)態(tài)fMRI-BOLD的臨床應(yīng)用

如前文所述，任務(wù)態(tài)因受任務(wù)局限，在臨床應(yīng)用較少，僅在細(xì)化研究腦功能區(qū)功能或某種刺激的作用機(jī)制時(shí)采用較多。Lee等[13]使用學(xué)習(xí)再認(rèn)范式考察假裝失憶的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)其較之誠(chéng)實(shí)反應(yīng)，前額葉、左側(cè)扣帶回、頂葉和左側(cè)尾狀核等腦區(qū)出現(xiàn)更大激活。Hauk[14]等發(fā)現(xiàn)當(dāng)受試者聽(tīng)到包含肢體活動(dòng)的動(dòng)詞時(shí)，除激活負(fù)責(zé)言語(yǔ)表達(dá)的額下回Broca區(qū)外，還可不同程度激活肢體的運(yùn)動(dòng)腦區(qū)。這些現(xiàn)象都引起學(xué)者注意，對(duì)其進(jìn)行多種細(xì)化研究，包括對(duì)各種認(rèn)知模式的模擬，及多種語(yǔ)義任務(wù)的進(jìn)一步完善和分類(lèi)等，在此基礎(chǔ)上取得了不同程度的發(fā)現(xiàn)與突破。將針灸等治療技術(shù)作為fMRI的刺激任務(wù)，研究各種穴位刺激的效應(yīng)特異性在當(dāng)前引起了較多學(xué)者的關(guān)注。發(fā)現(xiàn)當(dāng)針刺穴位的位置或數(shù)量不同，給予電針或手針刺激不同等，在腦內(nèi)的激活模式都存在差異，但這是否意味著針灸穴位可以特異的激活某部分腦區(qū)尚處于爭(zhēng)議狀態(tài)[15]。

3.2靜息態(tài)fMRI-BOLD的臨床應(yīng)用進(jìn)展

自從Biswal等人將功能磁共振技術(shù)應(yīng)用到靜息態(tài)腦的研究以來(lái)，靜息態(tài)fMRI開(kāi)始逐漸引起注意，尤其是在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面。因其不需要患者執(zhí)行任務(wù)，且能夠反映基礎(chǔ)狀態(tài)腦功能的病理生理結(jié)果等優(yōu)點(diǎn)，有助于在活體條件下研究各類(lèi)患者的靜息狀態(tài)時(shí)腦功能活動(dòng)的異常，目前已將功能性磁共振作為重要的監(jiān)測(cè)技術(shù)應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病診治過(guò)程中。

3.2.1臨床心理與精神類(lèi)疾病 Cao J等發(fā)現(xiàn)有自殺史的患者在靜息態(tài)fMRI的背景下不同腦功能區(qū)的ALFF值與無(wú)自殺史的患者存在差異，可用于鑒別一位情緒低落患者是否具有自殺傾向[16]。也有通過(guò)對(duì)抑郁患者與正常對(duì)照者的f MRI結(jié)果，發(fā)現(xiàn)情感網(wǎng)絡(luò)相關(guān)腦區(qū)ALFF及ReHo值存在差異，擬揭示抑郁癥神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制[17]，通過(guò)比較抑郁癥首發(fā)患者及復(fù)發(fā)患者ALFF值，發(fā)現(xiàn)左腦島、左側(cè)殼核等部分腦區(qū)功能增強(qiáng)，并與發(fā)作次數(shù)呈正相關(guān)。Zhou Y等利用f MRI發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者海馬和其它腦區(qū)之間的功能連接和解剖連接同時(shí)受到損害[18]。

3.2.2中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)為腦卒中患者常見(jiàn)癥狀，有研究表明雙側(cè)大腦額下回的激活對(duì)語(yǔ)言功能的恢復(fù)均有重要作用，且左側(cè)額下回更為顯著。監(jiān)測(cè)其激活程度可為失語(yǔ)的恢復(fù)治療提供指導(dǎo)[19]。此外，通過(guò)對(duì)缺血性腦卒中致肢體活動(dòng)障礙患者進(jìn)行康復(fù)前后的fMRI檢查，發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)康復(fù)治療后大腦雙側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層功能連接減弱，提示患側(cè)腦區(qū)對(duì)健側(cè)腦區(qū)依賴(lài)度減弱[20]。Filippi 等[21]用fMRI檢測(cè)多發(fā)性硬化患者皮質(zhì)功能組織的代償和重塑過(guò)程，顯示多發(fā)性硬化患者大腦的重塑有助于限制疾病相關(guān)組織的損害對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生的影響。對(duì)帕金森病患者進(jìn)行fMRI掃描，可發(fā)現(xiàn)患者在額葉、顳葉及邊緣系統(tǒng)存在A(yíng)LFF信號(hào)增加區(qū)域，同時(shí)在丘腦及枕葉存在A(yíng)LFF信號(hào)降低區(qū)域。與此同時(shí)，尚有大量關(guān)于帕金森病伴認(rèn)知功能障礙或伴有抑郁癥狀的臨床研究在進(jìn)一步研究探索中[23]。此外，靜息態(tài)fMRI還廣泛應(yīng)用于癲癇患者、阿爾茲海默病及血管性癡呆等疾病相關(guān)研究中。

4 功能性磁共振技術(shù)的應(yīng)用前景

近年來(lái)，隨著功能性磁共振技術(shù)的發(fā)展，以無(wú)創(chuàng)及非侵入性方式采集人類(lèi)腦功能活動(dòng)數(shù)據(jù)已經(jīng)并非難事。皮層下腦區(qū)的功能細(xì)分及研究是目前的研究趨勢(shì)，而B(niǎo)OLD-fMRI作為一種有效而無(wú)損的檢測(cè)方法在腦功能的定位和整合方面發(fā)揮了巨大的作用。通過(guò)對(duì)BOLD-fMRI數(shù)據(jù)的分析，可獲得任意腦區(qū)的功能連接，實(shí)現(xiàn)對(duì)功能連接和解剖連接的共同研究，全面了解中樞組織結(jié)構(gòu)和功能。雖然磁共振已廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的探索中，但其目前存在的問(wèn)題仍舊是對(duì)臨床研究取得進(jìn)展的限制。比如數(shù)據(jù)量相對(duì)龐大，信號(hào)的組成相對(duì)復(fù)雜，目前尚缺失更為高效的數(shù)據(jù)分析步驟，如若能夠在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上，改進(jìn)和開(kāi)發(fā)更好的分析方法和研究策略，使其作為研究技術(shù)的工作效率及適用性大幅度提升，從而廣泛應(yīng)用于臨床疾病的診斷治療過(guò)程中，實(shí)現(xiàn)其巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值，這也是腦科學(xué)研究最重要的目的。

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