劉路路，陳珍珍，任佳君，齊 超，王珺楠

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 心內(nèi)科，吉林 長春130041)

冠狀動(dòng)脈側(cè)枝循環(huán)對于冠狀動(dòng)脈疾病的患者至關(guān)重要。MicroRNAs(miRNAs)作為生物標(biāo)志物,不僅可識(shí)別側(cè)枝循環(huán)良好與不良的患者，并且可為心血管疾病的提供新的治療靶點(diǎn)。本文將對microRNAs與側(cè)枝循環(huán)形成的關(guān)系做一概述。

1 建立側(cè)枝循環(huán)的臨床意義

研究顯示良好的側(cè)枝循環(huán)(CCC)對冠心病患者有益。這些側(cè)支動(dòng)脈在有無冠心病的患者中均存在，其連接心外膜冠狀動(dòng)脈，在其狹窄時(shí)有重塑和擴(kuò)張的潛能，為受損心肌提供了另一種血液供應(yīng)來源。在冠心病患者中，急性心肌梗死的發(fā)病過程及預(yù)后最為嚴(yán)重，如果在心肌梗死早期建立代償性側(cè)枝循環(huán)，盡早恢復(fù)缺血心肌血液灌注，保護(hù)瀕死細(xì)胞，減少壞死面積，提高存活率[1]。

2 影響側(cè)枝循環(huán)建立的microRNAs

近年來，microRNAs(miRNAs)被確定為藥物干預(yù)的新靶點(diǎn)。miRNAs是一類長度約為21-23個(gè)核苷酸的RNA分子。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)miRNAs與心血管疾病的關(guān)系十分密切，尤其是參與急性心肌梗死早期側(cè)枝循環(huán)的建立，能夠使心肌的缺血、缺氧問題得到有效緩解，對心肌梗死早期治療及預(yù)后具有重要意義[2]。

2.1促進(jìn)血管新生的miRNAs

2.1.1miR-21 李韶南等[3]研究表明實(shí)驗(yàn)組中血漿miR-21水平高于對照組，且CCC良好組血漿中miR-21水平升高更明顯，與血漿中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)水平呈正相關(guān)。已有多個(gè)研究證實(shí)VEGF可通過多種機(jī)制促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增值從而促進(jìn)血管生成[4,5]，miR-21可能通過VEGF參與血管形成。此外，Werber等[6]研究發(fā)現(xiàn)，人細(xì)胞上高表達(dá)miR-21可以通過PI3K/Akt/eNOS途徑減少細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)eNOS磷酸化和一氧化氮NO的產(chǎn)生，調(diào)控血管生成。

2.1.2miR-126 聶曉敏等[7]研究發(fā)現(xiàn)CCC良好組患者血漿中miR-126和VEGF水平高于CCC不良組，且良好組中miR-126與VEGF呈正相關(guān)；相反，側(cè)枝不良組和對照組中miR-126與VEGF不存在相關(guān)性，提示miR-126可以通過VEGF促進(jìn)血管生成。任夢宇等[7]研究發(fā)現(xiàn)miR-126過表達(dá)時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞負(fù)性調(diào)節(jié)因子spread1和PIK3R2含量都顯著降低，從而間接促進(jìn)VEGF的表達(dá)而促進(jìn)血管生成。

2.1.3miR-146a Wang等研究[8]表明CCC良好組血漿miR-146a水平高于對照組，而CCC不良組血漿miR-146a明顯低于對照組。VGEF-A也出現(xiàn)類似改變。miR-146a含量與rentrop分級呈正相關(guān)。推測miR-146a可能通過上調(diào)VEGF-A從而促進(jìn)血管生成。

2.1.4miR-210和miR-424 miR-210在人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞缺氧狀態(tài)下表達(dá)明顯上調(diào)，增強(qiáng)VEGF含量促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[9]。此外，miR-210 還可通過降低線粒體的代謝速率，使細(xì)胞能夠在缺氧條件下維持較長時(shí)間[10]。同時(shí)，在已知miR-210可以促進(jìn)血管增殖的條件下，通過測量有氧和無氧24小時(shí)或者48小時(shí)后的血漿，發(fā)現(xiàn)血漿中的miR-210和miR-424含量在無氧時(shí)都較高，說明miR-424與miR-210可協(xié)同作用改善心肌缺血、缺氧后的血管新生[11]。

2.2抑制血管新生的miRNAs

2.2.1miR-24 Fiedler 等[12]發(fā)現(xiàn):miR-24在心梗后含量明顯升高，作用于mRNA可使內(nèi)皮細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子GATA2(GATA binding protein 2) 和 P21基因激活蛋白激酶 PAK4(p21 protein-Cdc42/Racactivated kinase 4)的表達(dá)下降，抑制基底膜基質(zhì)豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)吻合和血管內(nèi)皮細(xì)胞再生。另外陳偉等研究提示miR-24過表達(dá)可通過抑制eNOS和轉(zhuǎn)錄因子Sp1(Specificity protein 1)，使細(xì)胞增殖能力及遷移速度都降低[13]。

2.2.2miR-29 熊玉娟等[14]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)miR-29b過表達(dá)時(shí)，會(huì)使VEGF-3'UTR載體熒光素酶活性下降44%，同時(shí)還抑制HIF-1α活性，表明miR-29b可以通過降低VEGF和HIF-1α水平抑制血管生成，降低心肌肥厚的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，miR-29b可通過TNF-α促進(jìn)細(xì)胞凋亡，這可能與其抑制Akt磷酸化和Bcl-2表達(dá)有關(guān)[15]。除此之外，miR-29c可抑制PI3K/AKT/VEGF途徑，影響血管內(nèi)皮細(xì)胞生長[16]。

2.2.3miR-155 Wang等[17]研究不論是CCC良好組還是CCC不良組血管細(xì)胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM-1)均低于對照組,而CCC不良組血漿中miR-155明顯高于CCC良好組和對照組，且與Rentrop分級呈負(fù)相關(guān)。VCAM-1可以促進(jìn)血管平滑肌增殖。miR-155主要通過2個(gè)靶基因抑制血管增殖，細(xì)胞因子信號抑制物-1(suppressor of cytokine signaling-1,SOCS-1)和AGTR1。SOCS-1參與細(xì)胞的增殖、分化而AGTR1是促進(jìn)血管生長的因子[18]。

2.2.4miR-221和miR-222 聶曉敏等研究表明CCC不良組患者血漿中miR-221和miR-222水平明顯高于CCC良好組患者及健康對照組[19]，且miR-221、miR-222與干細(xì)胞因子(stem cell factor，SCF)受體c-kit和eNOS呈負(fù)相關(guān)，從而抑制血管分化、增殖。同時(shí)其還可以通過其他機(jī)制抑制血管增殖，如負(fù)性調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子Ets1、Ets2,E盒結(jié)合鋅指蛋白等,抑制多種黏附分子如VCAM-1、細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、整合素相關(guān)蛋白CD47等[20]。

2.2.5miR-145 唐義信等研究發(fā)現(xiàn)隨著Rentrop分級的增加，血漿中VEGF增加，兩者呈正相關(guān)，而miR-145含量下降與Rentrop分級負(fù)相關(guān)，表明miR-145可以調(diào)控VEGF影響側(cè)枝形成[21]。其次miR-145過表達(dá)時(shí)細(xì)胞增殖能力明顯下降，同時(shí)細(xì)胞中的去整合素-金屬蛋白酶 17(Adisintegrin And Metalloprotease 17，ADAM17)水平也下降，而ADAM17可以促進(jìn)細(xì)胞增殖[22]。

2.2.6其他 除上述外，還有多種miRNAs與抑制血管形成有關(guān)，如miR-92a,miR-185,miR-18a,miR-22,miR-26a,miR-141等，這些miRNAs均可通過不同的細(xì)胞通路或途徑最終阻止血管新生。

3 展望

通過檢測血漿中miRNAs，可了解心肌的儲(chǔ)備，協(xié)助做出診斷及在早期合理用藥。目前臨床上只能通過冠脈造影了解側(cè)枝循環(huán)的儲(chǔ)備，血管較細(xì)時(shí)易被忽略。但如果在心梗早期，通過測量血漿中的這些標(biāo)志物，就可以盡快了解側(cè)枝循環(huán)的情況，給予拮抗劑或者是激活劑，及時(shí)恢復(fù)血液灌注，從而靶向治療，減少并發(fā)癥，挽救患者生命。

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