凌 亞，劉夢(mèng)穎，韓 菲1,，葛衛(wèi)紅1,#

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)江蘇省新藥研究與臨床藥學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 徐州 221000； 2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210008)

腫瘤溶解綜合征(tumor lysis syndrome，TLS)是指腫瘤細(xì)胞大量溶解后，細(xì)胞內(nèi)容物快速釋放入血，引發(fā)一系列并發(fā)癥，主要臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥、急性腎功能不全、高鉀血癥及高磷低鈣血癥等[1]。TLS最常見于急性白血病、淋巴瘤等惡性血液病的初始化療后。由于高尿酸血癥會(huì)引起尿酸鹽和磷酸鈣晶體在腎小管沉積而導(dǎo)致急性腎損傷，因此，控制血清尿酸水平在TLS的預(yù)防中起著關(guān)鍵作用[2-4]。臨床上最常見的預(yù)防TLS的藥物有別嘌醇、拉布立酶，但別嘌醇存在皮疹、急性肝炎和嗜酸性粒細(xì)胞增多癥等超敏反應(yīng)，而且腎功能不全患者需要調(diào)整劑量[5]，其在臨床上的應(yīng)用受限；拉布立酶由于免疫原性和昂貴的價(jià)格，其很難在治療中常規(guī)應(yīng)用。非布司他為新型且長期用于治療伴隨慢性痛風(fēng)的高尿酸血癥藥物，近年來，其在預(yù)防TLS方面的作用引起了臨床廣泛關(guān)注。

1 臨床預(yù)防TLS的現(xiàn)狀

根據(jù)國外最新研究指南，TLS低風(fēng)險(xiǎn)患者需注意監(jiān)測(cè)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，必要時(shí)給予別嘌醇預(yù)防；中等風(fēng)險(xiǎn)患者在化療開始后需連續(xù)給予7 d的別嘌醇預(yù)防；而高風(fēng)險(xiǎn)患者則需給予拉布立酶預(yù)防化療后的高尿酸血癥[6-8]。別嘌醇為次黃嘌呤類似物、嘌呤氧化酶抑制劑，其藥理作用是抑制次黃嘌呤向黃嘌呤、黃嘌呤向尿酸的轉(zhuǎn)化[9]。但是，別嘌醇起效緩慢，通常需要幾日才能降低血清尿酸水平。此外，別嘌醇還存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括超敏反應(yīng)和肝毒性[10]。值得注意的是，接受化療的患者通常伴隨著腎功能異常，而別嘌醇及其代謝物羥基嘌呤經(jīng)腎臟排泄[11-12]，可能會(huì)加重腎損傷，因此，腎功能不全患者需要根據(jù)肌酐清除率調(diào)節(jié)別嘌醇的用量[13]。拉布立酶為重組體尿酸氧化酶，其藥理作用是將尿酸氧化為尿囊素，進(jìn)而隨著尿液排出體外。盡管其起效迅速、效果肯定，但免疫原性和價(jià)格昂貴限制了其的使用[14-15]。此外，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者應(yīng)避免使用拉布立酶?；谏鲜鲈?，別嘌醇與拉布立酶的臨床應(yīng)用受到了很大的限制。非布司他作為新型降尿酸藥，近年來其臨床療效引起了人們的廣泛關(guān)注。

2 新型降尿酸藥非布司他的研究

2.1 非布司他的基本特點(diǎn)

非布司他的化學(xué)名為2- [3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸(其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1)，是新型非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑。與別嘌醇不同，非布司他能夠避免對(duì)嘌呤和嘧啶代謝物酶的抑制，從而選擇性地抑制嘌呤氧化酶的氧化作用和減少嘌呤氧化酶的形成[16]；能夠同時(shí)抑制氧化型和還原型2種黃嘌呤氧化酶，患者在口服方式下可完全吸收，對(duì)嘌呤和嘧啶的正常代謝作用不構(gòu)成影響，無明顯不良反應(yīng)；通過降低患者的血清尿酸濃度以達(dá)到降低體內(nèi)尿酸的作用[17-18]。非布司他主要由肝臟代謝，經(jīng)肝臟和腎臟排出。腎功能不全的患者應(yīng)用非布司他時(shí)受到的影響較別嘌醇少[19]。

圖1 非布司他的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2.2 非布司他治療TLS的機(jī)制

圖2 非布司他治療TLS的機(jī)制

非布司他治療TLS的機(jī)制見圖2。由圖2可見，患者開始化療后，腫瘤細(xì)胞快速溶解，細(xì)胞內(nèi)的核酸隨即快速釋放，在黃嘌呤氧化酶作用下轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤、黃嘌呤，最終生成尿酸，產(chǎn)生高尿酸血癥[8]。大量的尿酸蓄積將會(huì)結(jié)晶于腎小管，進(jìn)而導(dǎo)致腎損傷[20]。非布司他通過抑制嘌呤氧化酶來抑制次黃嘌呤以及黃嘌呤向尿酸的轉(zhuǎn)化，而次黃嘌呤和黃嘌呤在尿液中的溶解度顯著強(qiáng)于尿酸，因此，大量的次黃嘌呤和黃嘌呤直接通過尿液排出體外，從而避免了尿酸沉積引起的腎損傷。

3 非布司他預(yù)防TLS的臨床療效

3.1 非布司他自身對(duì)照研究

Takai等[21-22]的2項(xiàng)研究中，化療前給予患者非布司他預(yù)防TLS，結(jié)果顯示，非布司他在化療期間具有很好的降尿酸效果，且能夠有效改善腎功能，見表1。

3.2 非布司他與別嘌醇對(duì)照研究

惡性血液病患者化療期間使用非布司他與別嘌醇預(yù)防TLS的療效對(duì)比研究結(jié)果顯示，非布司他能夠很好地預(yù)防患者化療期間血清尿酸升高情況；但其與別嘌醇預(yù)防TLS療效的差異存在一定爭(zhēng)議，原因可能與劑量相關(guān)，別嘌醇300 mg與非布司他40或60 mg的降尿酸療效相當(dāng)，而非布司他120 mg的降尿酸療效顯著優(yōu)于別嘌醇300 mg；在腎功能保護(hù)方面，非布司他與別嘌醇對(duì)SCr水平的影響未見顯著差異，見表2。

4 非布司他預(yù)防TLS的安全性

臨床研究結(jié)果表明，患者短期及長期使用非布司他的耐受性良好，不良反應(yīng)與別嘌醇相似，非布司他的不良反應(yīng)表現(xiàn)于血液和淋巴系統(tǒng)(中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥及發(fā)熱伴中性粒細(xì)胞減少癥)、消化系統(tǒng)(惡心、嘔吐、腹瀉及便秘)、內(nèi)分泌系統(tǒng)(代謝紊亂、血糖升高)等[21-25]。

表1 非布司他預(yù)防TLS的自身對(duì)照研究

表2 非布司他與別嘌醇預(yù)防TLS的對(duì)照研究

而這些不良反應(yīng)大多數(shù)也反應(yīng)了化療所伴隨的細(xì)胞毒性。Spina等[23]的研究中，非布司他組與別嘌醇組均僅有11例患者(占6.4%)發(fā)生不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)為胃腸道紊亂，其發(fā)生率>1%；別嘌醇組有2例患者出現(xiàn)了膽汁淤積和肝毒性等較嚴(yán)重的不良反應(yīng)；此外，2組患者未出現(xiàn)特別嚴(yán)重的不良反應(yīng)或死亡事件。Tamura等[24]的研究納入了99例患者(非布司他組49例，別嘌醇組50例)，其中，非布司他組有46例患者(占93.9%)發(fā)生不良反應(yīng)，合計(jì)252例次；別嘌醇組有48例患者(占96.0%)發(fā)生不良反應(yīng)，合計(jì)304例次；別嘌醇組有1例患者出現(xiàn)了急性痛風(fēng)癥狀。由此可見，雖然非布司他大多數(shù)的不良反應(yīng)被化療藥的細(xì)胞毒性所掩蓋，但是以上結(jié)果表明，與別嘌醇比較，非布司他在惡性血液病患者化療期間預(yù)防TLS的安全性方面有一定優(yōu)勢(shì)，且別嘌醇可能導(dǎo)致患者產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

5 討論

TLS是血液惡性腫瘤患者化療后早期嚴(yán)重的并發(fā)癥，血清尿酸水平的控制在化療期間是非常關(guān)鍵的，通?；颊咴诨熀?8～72 h內(nèi)將會(huì)發(fā)展為高尿酸血癥[27]；而且，血清尿酸水平每增加1 mg/dl，TLS、腎臟事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將分別增加1.75、2.21倍[6]。別嘌醇作為預(yù)防和治療TLS的首選降尿酸藥，其嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)引起了人們廣泛關(guān)注。Hung等[28]首次報(bào)道了臺(tái)灣漢族HLA-B*5801基因型與別嘌醇所致嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)，此后，上述關(guān)聯(lián)在日本、泰國、韓國、新加坡及高加索人群中得到了驗(yàn)證。2013年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局提示，應(yīng)警惕別嘌醇引起的重癥藥疹。

非布司他作為新型降尿酸藥，于2009年2月被美國食品藥品監(jiān)督管理局(U.S.food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市[29]，這是近40年來FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)新型抗痛風(fēng)藥。在我國，非布司他于2013年2月被批準(zhǔn)上市。根據(jù)藥品說明書的適應(yīng)證，非布司他可有效用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長期治療，不推薦用于無癥狀性高尿酸血癥的治療。有關(guān)痛風(fēng)患者的研究結(jié)果顯示，非布司他40 mg/d與別嘌醇300 mg/d的療效相當(dāng)，非布司他80 mg/d的效果最為顯著，且非布司他的不良反應(yīng)比別嘌醇少[30]。

綜上所述，基于當(dāng)前研究結(jié)果，非布司他用于惡性血液病患者化療期間，取得了良好的控制患者血清尿酸水平的效果，避免了患者因?yàn)榛煻l(fā)生TLS，其安全性與別嘌醇相似，且未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)。但上述研究為國外開展的臨床試驗(yàn)，我國尚無相關(guān)研究數(shù)據(jù)。為了進(jìn)一步評(píng)估非布司他在惡性血液病患者化療中的預(yù)防性應(yīng)用，還需要進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)支持。