袁小剛，黃艷娟，黃素嫻

(廣東省深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院：1.消化內科；2.婦產科 518172)

盡管Meta分析表明中國幽門螺桿菌(Hp)感染率正在逐年下降，但目前最新數據表明我國農村人口Hp感染率仍高達66%，城市人口達47%[1]。根除Hp是治療慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(MALT)的有效措施，也是預防胃癌及治療胃癌前病變的重要措施[2]。隨著抗生素的廣泛使用，尤其是在非醫(yī)療領域的大量使用(畜牧養(yǎng)殖及漁業(yè)等)，Hp對抗生素的耐藥率正逐年上升，是導致Hp根除失敗最主要的因素。近年來，益生菌的臨床應用為防治Hp感染提供了新思路，益生菌是否可提高Hp根除率目前仍存在爭議，國內外相關研究結論不一，我國最近的2次共識均指出這方面有待進一步研究[3]。本研究旨在探討改良的左氧氟沙星三聯(lián)方案聯(lián)合益生菌根除Hp的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2017年6月深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院129例慢性胃炎或消化性潰瘍患者作為研究對象。入組標準：(1)年齡18～60歲，男女不限；(2)至少4周內未服用質子泵抑制劑(PPI)、抗生素或鉍劑；(3)14C-UBT或13C-UBT陽性；(4)符合第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[5]中Hp根除治療適應證。排除標準：(1)妊娠或哺乳期婦女；(2)合并嚴重心、肝、腎等重要臟器功能不全；(3)伴有精神疾病、藥物或乙醇依賴及不能配合者；(4)服藥不連續(xù)者。

1.2方法

1.2.1Hp根除治療 共納入129例患者，分為3組，A組：艾司奧美拉唑20 mg，左氧氟沙星200 mg，呋喃唑酮100 mg，枯草桿菌二聯(lián)活菌膠囊500 mg，每天2次；B組：艾司奧美拉唑20 mg，左氧氟沙星200 mg，呋喃唑酮100 mg，每天2次；C組：艾司奧美拉唑20 mg，阿莫西林1 000 mg，呋喃唑酮100 mg，枸櫞酸鉍鉀220 mg,每天2次，療程均為14 d。服藥時間：艾司奧美拉唑為早晚餐前30 min，抗生素為早晚餐后30 min，枸櫞酸鉍鉀為中餐前及睡前30 min，枯草桿菌二聯(lián)活菌為中餐后及睡前30 min。同時記錄服藥期間各組患者藥物不良反應發(fā)生情況。

1.2.2Hp感染及根除成功的判斷 入組前行13C-UBT或14C-UBT陽性者判斷為Hp陽性。根除Hp治療結束，停用抗生素及PPI 達4周以上復查14C-UBT陰性者判定為Hp根除治療成功。

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行數據統(tǒng)計分析，年齡資料采用方差分析，性別、病變類型、根除率及不良反應發(fā)生率均采用R×C表卡方檢驗；失訪者歸入未治愈，對Hp根除率進行意向性分析(ITT)和方案分析(PP)評價療效。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1一般資料 共納入129例患者，其中慢性胃炎76例，消化性潰瘍53例，男82例，女47例，年齡18～60歲，平均(36.7±11.2)歲；各組間病變類型、年齡、性別差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 各組病變類型、年齡及性別的情況

2.2各組Hp根除率的比較 A組、B組和C組按PP評價療效Hp根除率分別為88.4%、62.5%和90.5%。A、C兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.099，P=0.753)，B組Hp根除率顯著低于A組及C組(χ2=7.58，P=0.006；χ2=9.01，P=0.003)；按ITT評價療效A組、B組和C組根除率分別為84.4%、59.5%和90.5%。A、C兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.72，P=0.398)，B組Hp根除率顯著低于A組及C組(χ2=6.75，P=0.009；χ2=10.73，P=0.001)，見表2。

表2 各組Hp根除情況比較

2.3各組藥物不良反應發(fā)生率的比較 A組、B組和C組不良反應發(fā)生率分別為4.65%、22.5%和19.5%； A組不良反應發(fā)生率顯著低于B組及C組(χ2=5.74，P=0.017；χ2=4.42，P=0.036) 。B、C兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.11,P=0.0741)，見表3。

表3 各組藥物不良反應發(fā)生情況比較(n)

3 討 論

Hp胃炎京都全球共識中將Hp相關胃炎定義為感染性疾病，并指出所有 Hp陽性患者均應接受根除治療，除非有抗衡因素的考慮[4]。然而Hp對抗生素的耐藥可使相關治療方案的根除率顯著下降[5]。中國Hp對克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率隨著時間的推移呈上升趨勢，而阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的耐受率隨著時間的推移呈較穩(wěn)定的低水平[6]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)本地區(qū)Hp對阿莫西林、呋喃唑酮耐藥率較低，對甲硝唑、左氧氟沙星耐藥率較高，因此本地區(qū)制定Hp根除治療方案時抗生素首選阿莫西林聯(lián)合呋喃唑酮[7]。第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告推薦四聯(lián)方案中7種抗生素的組合，有5種含有阿莫西林，另外兩種含有四環(huán)素[4]。雖然我國指南中推薦克拉霉素/四環(huán)素+呋喃唑酮的方案應用于青霉素過敏患者的初次治療，但本地區(qū)四環(huán)素不可獲得，克拉霉素耐藥率高且價格昂貴，患者若有阿莫西林過敏，根除Hp的可選方案選擇就顯得被動。經典的含左氧氟沙星三聯(lián)療法為質子泵抑制劑+阿莫西林+左氧氟沙星，對青霉素過敏的患者同樣不適合。為此，本研究嘗試改良含左氧氟沙星三聯(lián)方案用于Hp根除治療，由于呋喃唑酮耐藥率極低、價格便宜且可獲得，而左氧氟沙星是廣譜喹諾酮類抗生素，價格同樣便宜，臨床應用廣泛且較為安全，因此本方案中選用左氧氟沙星聯(lián)合呋喃唑酮作為抗生素的組合。

5年前的一項研究發(fā)現(xiàn)14 d含左氧氟沙星的三聯(lián)療法，其Hp根除率達可高達95%，已被建議取代克拉霉素在三聯(lián)療法中的位置[8]。但國內外最新共識并不推薦左氧氟沙星在初次治療方案中使用，這主要是由于近年來發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星耐藥率較高，左氧氟沙星三聯(lián)方案不管作為一線或二線治療其根除率均低于80%，同時發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星有較大不良反應[9]。但也研究表明左氧氟沙星三聯(lián)方案聯(lián)合鉍劑可在一定程度上克服Hp對左氧氟沙星的耐藥[10]。既然鉍劑可在一定程度上克服左氧氟沙星的耐藥，那么益生菌是否也可在一定程度上克服左氧氟沙星的耐藥性呢？本研究結果顯示艾司奧美拉唑+左氧氟沙星+呋喃唑酮三聯(lián)方案的PP根除率為62.5%，ITT根除率為59.5%，與文獻報道基本一致。而在此方案的基礎上加用枯草桿菌二聯(lián)活菌后，Hp根除率可得到顯著提高，PP及ITT根除率分別可達88.4%和84.4%，研究結果提示益生菌可能有類似鉍劑的作用，在一定程度上克服了左氧氟沙星的耐藥，從而顯著提高了Hp根除率。國外也有類似的研究顯示乳酸桿菌聯(lián)合標準三聯(lián)方案可顯著提高對克拉霉素耐藥Hp菌株的根除率。國內吳志芳等[11]研究也發(fā)現(xiàn)益生菌培菲康(長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌)和整腸生(地衣芽孢桿菌活菌)聯(lián)合能有效提高含左氧氟沙星補救療法的Hp根除率。本研究結果顯示艾司奧美拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮+枸櫞酸鉍鉀的標準四聯(lián)方案在本地區(qū)的PP及ITT根除率均可達到90.5%。而改良左氧氟沙星三聯(lián)方案聯(lián)合益生菌的Hp根除率接近標準的鉍劑四聯(lián)方案。

由于鉍劑可導致大便黑色，對于上消化道出血的患者，不易判斷病情，在一定程度上也可能增加了患者心理上的恐慌，并且有周圍神經損害及皮疹等不良反應；而益生菌臨床應用廣泛，幾乎無顯著的不良反應。雖然目前國內外最新指南均對益生菌提高Hp根除率存在一定的爭議，但國內外多數臨床研究均提示聯(lián)合益生菌可提高Hp根除療效。WANG等[12]研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，在Hp根除治療中，大多數益生菌都可以提高根除率，減少不良反應發(fā)生率，但不同益生菌之間的比較效果無顯著性差異。2016年一篇針對幾種混合益生菌的 Meta分析發(fā)現(xiàn)，在6種不同的混合益生菌中，有4種可以明顯提高Hp根治率，5種可以減少不良反應，3種可以減少抗生素相關性腹瀉，只有兩種在提高根治率的同時可以減少不良反應及抗生素相關性腹瀉的發(fā)生[13]。本研究結果顯示益生菌可提高改良左氧氟沙星三聯(lián)方案15.9%的Hp根治率，同時減少17.85%的不良反應。ZHANG等[14]進行Meta分析發(fā)現(xiàn)益生菌作為標準療法的補充，可以提高約13%的Hp根治率，并減少41%的不良反應，該研究結論與本研究結果基本吻合。在兒童中研究也得出類似的結果，F(xiàn)ENG等[15]研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，益生菌聯(lián)合三聯(lián)方案顯著提高了兒童Hp根除率，降低了總不良反應的發(fā)生率。

張建中[16]認為：建立長期、系統(tǒng)和動態(tài)的人群Hp耐藥調查體系及新的抗生素組合，建立依從性好和不良反應低且有效的Hp根除方案是目前中國Hp低根除率的應對策略。本研究顯示益生菌聯(lián)合改良左氧氟沙星三聯(lián)方案是一種有效的Hp根除方案，在本地區(qū)具有較高的Hp根除率，不良反應發(fā)生率較低，患者服藥依從性良好，尤其適合青霉素過敏患者的Hp根除，值得臨床進一步推廣。