王彩燕 錢金鳳

摘 要 人體的體表和體腔中存在著種類眾多、數(shù)量龐大的微生物，它們通過微生物群落本身或代謝產(chǎn)物影響著人體的營養(yǎng)代謝、生長發(fā)育、免疫功能和疾病的發(fā)生發(fā)展等。妊娠是一個(gè)復(fù)雜卻又協(xié)調(diào)的生理過程，女性體內(nèi)的各個(gè)系統(tǒng)和微生物群落組成在妊娠期內(nèi)均會(huì)發(fā)生一定的變化，而微生物群落組成的異常變化可能與妊娠并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，影響母體和胎兒的健康。本文概要介紹微生物群落變化和妊娠結(jié)局關(guān)系的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 微生物群落 妊娠 妊娠并發(fā)癥

中圖分類號(hào)：R37； R714.14 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2018）15-0014-04

Research progress on the changes of microbiome and the outcome of pregnancy*

WANG Caiyan**， QIAN Jinfeng***

（Department of Family Planning， Obstetrics & Gynecology Hospital， Fudan University， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT There are many kinds of microorganisms on the surface and in the cavity of human body， and they affect the nutrient， metabolism， growth and development， immune function and the occurrence and development of diseases of human body by microbiome itself or their metabolites. Pregnancy is a complex and coordinated physiological process. Changes in the composition of female systems and metabolism will occur during pregnancy while abnormal changes in microbiome composition may be associated with pregnancy complications and do harm to mother and fetus. Research progress on the relationship between the changes of microbiome and the outcome of pregnancy is overviewed.

KEY WORDS microbiome； pregnancy； pregnancy complications

人體的體表和體腔中存在著種類眾多、數(shù)量龐大的微生物，其中腸道微生物群落被認(rèn)為是人體腸道內(nèi)的“器官”，定植著1×1013 ～ 1×1014個(gè)微生物，涉及微生物種類近1 000種，是人體中存在的最大、最復(fù)雜的微生物群落[1]。女性生殖道尤其是陰道為女性獨(dú)有的“菌庫”，從健康女性陰道內(nèi)可分離出20余種微生物，平均從每個(gè)女性的陰道內(nèi)可分離出6 ～ 8種微生物，以細(xì)菌為主[2]。本文就人體腸道和陰道微生物群落的變化與妊娠結(jié)局的關(guān)系和相互作用的研究進(jìn)展作一概要介紹。

1 正常妊娠期母體中微生物群落的變化

1.1 腸道微生物群落

腸道微生物群落和宿主之間是相互作用的。腸道微生物群落既受到宿主因素如飲食等的影響，也能影響宿主的健康狀況，如腸道微生物群落的組成決定了宿主能從飲食中獲取的能量等。妊娠是胚胎和胎兒在母體內(nèi)發(fā)育成長的復(fù)雜卻又協(xié)調(diào)的生理過程，女性體內(nèi)的各個(gè)系統(tǒng)在妊娠期內(nèi)都會(huì)發(fā)生一定的變化。同樣，女性的腸道微生物群落組成在妊娠期內(nèi)也會(huì)發(fā)生一定的變化。

Koren等[3]對(duì)91例妊娠婦女的研究結(jié)果顯示，從妊娠早期到妊娠晚期，腸道微生物群落組成會(huì)發(fā)生顯著的變化。妊娠早期婦女和非孕婦女的腸道微生物群落組成存在相當(dāng)部分的重疊，腸道微生物群落組成以厚壁菌門和擬桿菌門為主[4]；妊娠中期婦女的腸道微生物群落組成與其生理狀況相關(guān)，其中惡臭桿菌的豐度與血壓值呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[5]。妊娠晚期婦女體內(nèi)的抗胰島素樣物質(zhì)如泌乳素、雌激素、孕酮、皮質(zhì)醇和胎盤胰島素酶等水平升高，母體通過增加糖代謝以確保有足夠的營養(yǎng)供給胎兒生長發(fā)育，自身體重也提高得較快。妊娠晚期婦女腸道微生物群落的多樣性總體上呈下降趨勢(shì)，腸道內(nèi)隱秘桿菌屬等其他產(chǎn)短鏈脂肪酸的菌群減少，但變形菌門和放線菌門的豐度卻增加，炎癥標(biāo)志物和血糖水平以及脂肪沉積也同步增加，這種變化與肥胖或有代謝綜合征傾向的人群的腸道微生物群落組成類似[6]。有研究者將從妊娠晚期婦女糞便樣品中提取的微生物群落移植到無菌小鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠也出現(xiàn)了與妊娠晚期婦女類似的胰島素抵抗和脂肪增加現(xiàn)象[7]。

然而，也有一些研究得到了不同的結(jié)果。Jost等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，圍分娩期婦女的腸道微生物群落組成相對(duì)穩(wěn)定，但該研究的樣本只包括妊娠晚期至產(chǎn)后30 d的婦女，沒有包括妊娠早、中期婦女，故并不能反映從妊娠早期到妊娠晚期婦女的腸道微生物群落組成的變化。DiGiulio等[9]的研究顯示，在49例妊娠婦女中，除15例早產(chǎn)婦女外，其他妊娠婦女的陰道、腸道和口腔微生物群落組成從妊娠期至產(chǎn)后保持相對(duì)穩(wěn)定。Avershina等[10]報(bào)告，妊娠早期和妊娠晚期婦女的糞便菌群組成總體上沒有顯著變化。這些研究結(jié)果也可能與樣本的采集、儲(chǔ)存、處理和檢測(cè)方法有關(guān)，采用培養(yǎng)方法檢測(cè)會(huì)大大錯(cuò)估腸道微生物群落組成，因?yàn)楹芏辔⑸镄栌刑囟ǖ臓I養(yǎng)物質(zhì)和（或）在特定的培養(yǎng)條件下才能生長，而應(yīng)用16S rRNA基因檢測(cè)方法能較大程度地提高腸道微生物群落檢測(cè)的陽性率。

1.2 陰道微生物群落

陰道微生物群落在維持女性和胎兒的健康方面起著非常重要的作用。乳酸桿菌通常是陰道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌群，陰道內(nèi)不同微生物之間、微生物與宿主之間相互制約、相互作用、相互依存，共同維持著陰道微生物群落的動(dòng)態(tài)平衡，使陰道具有自凈能力。當(dāng)女性體內(nèi)外環(huán)境發(fā)生變化，如雌激素水平顯著升高或降低、妊娠、罹患糖尿病等，陰道內(nèi)各種微生物的數(shù)量、種類和豐度也會(huì)發(fā)生變化。

妊娠期婦女的陰道前庭腺體和陰道分泌物增加，外陰處于濕潤狀態(tài)，有利于細(xì)菌的生長和繁殖，同時(shí)妊娠期婦女的雌激素水平升高，促使陰道上皮細(xì)胞生長，細(xì)胞內(nèi)糖原增多，導(dǎo)致陰道微生物群落組成發(fā)生變化。通過16S rRNA基因數(shù)據(jù)庫比對(duì)發(fā)現(xiàn)，妊娠期婦女陰道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌群仍為乳酸桿菌，但其他22種其他種類菌群的豐度均有所降低。對(duì)不同孕周（孕18 ～ 32周）婦女陰道取樣和從妊娠婦女陰道的多個(gè)部位取樣檢測(cè)，所獲結(jié)果也均與之類似[11]。Nasioudis等[12]報(bào)告，孕產(chǎn)史會(huì)在一定程度上影響本次妊娠早期婦女的陰道微生物群落組成：有分娩史或流產(chǎn)史的婦女本次妊娠期陰道微生物群落的數(shù)量和組成均不同于第一次妊娠的婦女，這特別表現(xiàn)在卷曲乳桿菌的豐度顯著降低，而乳酸桿菌和加德納菌的豐度顯著增加，提示孕產(chǎn)史使婦女陰道的內(nèi)環(huán)境發(fā)生了變化。同為足月妊娠的婦女，她們陰道微生物群落組成的變化亦不盡相同。Dominguez-Bello等[13]應(yīng)用454焦磷酸測(cè)序技術(shù)分析了9例足月妊娠入院的印第安婦女的陰道微生物群落組成，發(fā)現(xiàn)不同妊娠婦女之間的陰道微生物群落組成不同，且在乳桿菌屬種類方面存在顯著的差異。

2 妊娠期體重過度增加和肥胖與腸道微生物群落的關(guān)系

雖然目前仍不清楚是肥胖基因?qū)е履c道微生物群落失調(diào)還是腸道微生物群落失調(diào)導(dǎo)致肥胖，但可肯定的是腸道微生物群落與肥胖密切相關(guān)[14]。超重和肥胖的婦女在非孕時(shí)其腸道微生物群落組成就已發(fā)生了變化，且這種差異在她們?nèi)焉锲谝惨恢贝嬖谥?/p>

Collado等[15]比較了18例超重和36例體重正常的妊娠婦女的腸道微生物群落組成，發(fā)現(xiàn)超重的妊娠婦女腸道微生物群落中的梭狀芽孢桿菌和葡萄球菌數(shù)量均相對(duì)增加，而雙歧桿菌數(shù)量則相對(duì)減少，但這些差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.054）。在分娩后的頭6個(gè)月中，與體重正常的妊娠婦女所分娩的新生兒相比，體重過度增加的妊娠婦女所分娩的新生兒糞便中的擬桿菌和葡萄球菌數(shù)量均更多，而雙歧桿菌數(shù)量卻較少。

另有研究顯示，與體重正常的妊娠婦女相比，肥胖和超重的妊娠婦女腸道微生物群落中的Akkermansia muciniphila數(shù)量減少，此可能與這些婦女的妊娠并發(fā)癥發(fā)生率更高相關(guān)，提示Akkermansia muciniphila可能與妊娠婦女的體重下降、代謝改善以及脂肪組織和炎癥減少相關(guān)[16]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示，妊娠期或分娩后的高脂飲食可導(dǎo)致親代和子代腸道中的擬桿菌成為腸道微生物群落中的優(yōu)勢(shì)菌群，提示擬桿菌豐度增加與妊娠期體重增加有正相關(guān)性[17]。但這種正相關(guān)性可能是妊娠期獨(dú)有的，因?yàn)镃onterno等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖的非孕婦女腸道中的擬桿菌豐度是下降的。

3 妊娠并發(fā)癥與微生物群落的關(guān)系

3.1 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病對(duì)母體和胎兒均有較大的危害。罹患妊娠期糖尿病的妊娠婦女易并發(fā)妊娠期高血壓疾病，大大提高母體和胎兒的風(fēng)險(xiǎn)：不僅巨大兒發(fā)生率高，肩難產(chǎn)、產(chǎn)道損傷和手術(shù)產(chǎn)的幾率增加，而且高血糖狀態(tài)還會(huì)導(dǎo)致胎兒高胰島素血癥，嬰兒的呼吸窘迫綜合征、低血糖癥、高膽紅素血癥、低鈣血癥和低鎂血癥等的發(fā)生率也均較正常妊娠婦女分娩的嬰兒高。

腸道微生物群落與代謝性疾病相關(guān)。研究顯示，在妊娠早期，罹患妊娠期糖尿病的妊娠婦女腸道微生物群落的多樣性較正常妊娠婦女低得多；在妊娠中期，妊娠婦女腸道微生物群落中的柯林斯菌的豐度與母體胰島素水平呈正相關(guān)性，與正常妊娠婦女產(chǎn)后3 ～ 6個(gè)月的糞便樣本相比，罹患妊娠期糖尿病的妊娠婦女產(chǎn)后3 ～ 6個(gè)月糞便樣本中的普雷沃菌科的豐度增加，而厚壁菌門的豐度降低[19]。

3.2 妊娠期高血壓疾病

妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重影響母體和胎兒的健康，是孕產(chǎn)婦和圍生兒死亡的主要原因，可導(dǎo)致母體發(fā)生的并發(fā)癥有子癇、胎盤早剝、彌散性血管內(nèi)凝血、腎衰竭、肝出血或衰竭、顱內(nèi)出血、高血壓腦病、失明、肺水腫、心衰竭、孕產(chǎn)婦死亡，可導(dǎo)致胎兒發(fā)生的并發(fā)癥有胎兒生長受限、羊水過少、早產(chǎn)、胎兒窘迫、胎兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷和胎兒死亡。

有關(guān)腸道和陰道的微生物群落與妊娠期高血壓疾病的關(guān)系鮮有研究，但牙周疾病和口腔微生物群落與子癇前期發(fā)病的相關(guān)性已獲揭示[20]。然而，盡管牙周疾病與子癇前期的發(fā)病率顯著相關(guān)，但研究顯示，在妊娠期治療牙周疾病并不能有效降低妊娠婦女子癇前期的發(fā)病率[21]。

3.3 早產(chǎn)

早產(chǎn)兒因各器官發(fā)育不成熟，呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸炎、高膽紅素血癥、腦室內(nèi)出血、動(dòng)脈導(dǎo)管持續(xù)開放、視網(wǎng)膜病變、腦癱等的發(fā)病率均較高，妊娠婦女分娩時(shí)的孕周數(shù)越小，早產(chǎn)兒出生時(shí)的體重越低，圍生兒的預(yù)后也越差。

越來越多的證據(jù)表明，陰道微生物群落與早產(chǎn)的關(guān)系密切。正常的陰道微生物群落在阻止細(xì)菌性陰道病、性傳播疾病等女性泌尿生殖系統(tǒng)感染發(fā)生方面起著重要作用。細(xì)菌性陰道病本身就會(huì)提高早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還會(huì)提高性傳播疾病風(fēng)險(xiǎn)，而性傳播疾病的存在也會(huì)提高早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[22]。

腸道微生物可移植至陰道并發(fā)生上行感染，也可通過腸腔遷移入血流血行播散。研究發(fā)現(xiàn)，在胎膜早破的早產(chǎn)妊娠婦女羊水中存在腸道相關(guān)的菌群種類，認(rèn)為腸道微生物群落也是導(dǎo)致宮內(nèi)感染的可能原因之一[23]。

人口腔中定植著700多種特定的微生物，這些微生物可通過血行播散導(dǎo)致宮腔感染。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，牙周疾病可使早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)提高2 ～ 7倍，且在患牙周疾病的妊娠婦女羊水中也發(fā)現(xiàn)有牙周疾病的致病菌[24]。

胎盤內(nèi)存在著一個(gè)特殊的微生物群落，由非致病菌大腸埃希菌、厚壁菌、無壁菌、變形桿菌、類桿菌屬和梭桿菌屬等共生組成。有研究比較了妊娠婦女胎盤微生物群落與非妊娠婦女口腔、呼吸道、泌尿道、消化道和耳后皮膚微生物群落的組成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在門水平上，妊娠婦女胎盤微生物群落的組成和非妊娠婦女口腔（從舌頭、喉嚨、唾液、扁桃體、齦下斑塊等部位取樣）微生物群落的組成最為類似[25]?？谇缓吞ケP微生物群落組成顯著的相似性提示兩者之間具有一定的生物相關(guān)性。此外，與早產(chǎn)密切相關(guān)的胎盤微生物群落組成和足月分娩嬰兒的胎盤微生物群落組成有所差異。Aagaard等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒胎盤內(nèi)的類芽孢桿菌屬數(shù)量減少、伯克菌屬數(shù)量增加，而足月分娩嬰兒胎盤內(nèi)的類芽孢桿菌數(shù)量顯著增加。

4 結(jié)語

綜上所述，妊娠期是一個(gè)特殊的生理過程，妊娠婦女不僅體內(nèi)各系統(tǒng)會(huì)發(fā)生變化以支持妊娠發(fā)展，體內(nèi)的微生物群落也會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化以適應(yīng)妊娠需求。妊娠婦女微生物群落失衡及其異常變化可能與妊娠并發(fā)癥有關(guān)，從而嚴(yán)重影響母體和胎兒結(jié)局。

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