張蔚 雷鳴

中圖分類號 R587.1；R932 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）20-2851-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.20.25

摘 要 目的：系統(tǒng)評價消渴方治療氣陰兩虛型2型糖尿?。═2DM）的療效，為臨床提供循證參考。方法：計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫等，納入消渴方加減（試驗(yàn)組）對比二甲雙胍片或胰島素等藥物（對照組）治療氣陰兩虛型T2DM的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。篩選文獻(xiàn)、提取資料并按照改良的Jadad評分量表評價納入研究質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入18項(xiàng)RCT，合計2 065例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率[OR=2.89，95%CI（2.16，3.86），P<0.001]顯著高于對照組，空腹血糖[SMD=-0.72，95%CI（-0.96，-0.47），P<0.001]、餐后2 h血糖[SMD=-0.72，95%CI（-0.96，-0.47），P<0.001]、糖化血紅蛋白[MD=-0.65，95%CI（-0.88，-0.42），P<0.001]、中醫(yī)證候積分[MD=-5.77，95%CI（-7.46，-4.08），P<0.001]均顯著低于對照組。納入的18項(xiàng)RCT共涉及方劑18首，共包含66味藥材，各藥材的使用頻次總和為218；其中，使用頻率較高的為天花粉、黃連、麥冬等。結(jié)論：消渴方治療氣陰兩虛型T2DM的療效顯著，可有效降低相關(guān)指標(biāo)水平及中醫(yī)證候積分。

關(guān)鍵詞 消渴方；氣陰兩虛型；2型糖尿?。化熜?；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy of Xiaoke formula in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM） with Qi and Yin deficiency， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， CBM and CNKI， randomized controlled trials （RCTs） about modified Xiaoke formula （trial group） with Qi and Yin deficiency versus Metformin tablet or insulin （control group） in the treatment of T2DM were included. After literature screening and data extraction， the qualities of included studies were evaluated by modified Jadad scoring scale. Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： Totally 18 RCTs were included， involving 2 065 patients. Meta-analysis showed that response rate of trial group [OR=2.89， 95%CI（2.16，3.86）， P<0.001] was significantly higher than that of control group， while fasting blood glucose [SMD=-0.72， 95%CI（-0.96，-0.47）， P<0.001]， 2 h postprandial blood glucose [SMD= -0.72， 95%CI（-0.96，-0.47）， P<0.001]， glycosylated hemoglobin [MD=-0.65， 95%CI（-0.88，-0.42）， P<0.001] and TCM syndrome score [MD=-5.77， 95%CI（-7.46，-4.08）， P<0.001] were significantly lower than control group. Totally 18 RCTs were included， involving 18 formula and 66 ingredients. The sum of use frequency of various medicinal materials was 218. Trichosanthes， Coptis chinensis， Ophiopogon japonicus and so on were used most frequently. CONCLUSIONS： Xiaoke formula shows significant therapeutic efficacy for T2DM with Qi and Yin deficiency， and reduces related index levels and TCM syndrome score effectively.

KEYWORDS Xiaoke formula； Qi and Yin deficiency； Type 2 diabetes mellitus； Therapeutic efficacy； Meta-analysis

繼心血管疾病、惡性腫瘤后，糖尿病已成為危害現(xiàn)代人生理與心理健康的第三大疾病。作為一種代謝性疾病，該病主要以血糖偏高為特征。研究表明，DM是由于胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用障礙所導(dǎo)致[1]。隨著人們生活水平的提高，尤其是飲食習(xí)慣和生活節(jié)奏的改變，2型糖尿病（T2DM）的發(fā)病率日益增高。該病首載于《內(nèi)經(jīng)》，屬中醫(yī)學(xué)“消渴病”范疇，其病機(jī)的演變多為燥熱傷其津液，津液屬陰，陰虛兼有氣虧，而致氣陰兩虛，多損傷肺、脾、腎三臟，表現(xiàn)為多飲、多食、多尿及體質(zhì)量減輕等癥，尤以中老年人發(fā)病居多[2]。消渴方取于元代朱震亨《丹溪心法》[3]，可益氣養(yǎng)陰、生津潤燥，為治療氣陰兩虛型T2DM的經(jīng)典方劑，療效已得到廣泛認(rèn)可，但目前暫無系統(tǒng)評價該方劑治療氣陰兩虛型T2DM療效的研究文獻(xiàn)。為此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價了消渴方治療氣陰兩虛型T2DM的療效，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的消渴方治療氣陰兩虛型T2DM的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 納入研究的患者性別、年齡不限，入選者均符合《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予消渴方加減，對照組患者給予二甲雙胍片或胰島素等藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率[5]；②空腹血糖（FPG）；③餐后2 h血糖（2 hPG）；④糖化血紅蛋白（HbA1c）；⑤中醫(yī)證候積分[4]。療效判定標(biāo)準(zhǔn)臨床痊愈：中醫(yī)癥狀、體征消失或已基本消失，中醫(yī)證候積分減少百分率≥90%；顯效：中醫(yī)癥狀、體征有明顯改善，中醫(yī)證候積分減少百分率≥70%；有效：中醫(yī)癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少百分率≥30%；無效：中醫(yī)癥狀、體征無好轉(zhuǎn)或改善，甚至加重，中醫(yī)證候積分減少百分率<30%。中醫(yī)證候積分減少百分率=（治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分×100%；總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①采用其他療效評價指標(biāo)；②原始資料為未公開發(fā)表的文獻(xiàn)或會議文章，或動物實(shí)驗(yàn)類、綜述類文獻(xiàn)；③原始文獻(xiàn)為非RCT；④原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，無對照組；⑤患者有嚴(yán)重肝腎功能損傷、嚴(yán)重心功能不全或涉及妊娠和哺乳期婦女以及精神疾病者。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫等，中文檢索詞為“消渴方”“2型糖尿病”“臨床觀察”“隨機(jī)”等；英文檢索詞為“Xiaoke decoction”“Type 2 diabetes mellitus”“Clinical observation”“Random”。檢索時限均為2002年1月-2017年12月。同時手工在圖書館檢索相關(guān)的、可能符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由2名研究員按照預(yù)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，若有分歧時由第三方介入討論解決。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、性別、年齡、干預(yù)措施、病程、結(jié)局指標(biāo)等。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量使用改良的Jadad評分量表[6]進(jìn)行評價，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量，評分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）為統(tǒng)計量，計量資料以加權(quán)均數(shù)值（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，若P>0.10，I 2<50%，表明各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。以主要的血糖指標(biāo)繪制倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

初步檢索得到98篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)的、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入18篇文獻(xiàn)[7-24]，共計2 065例患者，其中試驗(yàn)組1 033例、對照組1 032例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1；納入研究基本信息見表2。

2.2 納入研究質(zhì)量評價結(jié)果

18項(xiàng)研究[7-24]均為RCT，3項(xiàng)研究[9，13，20]的Jadad評分為4分，8項(xiàng)研究[7，10-11，14-15，18-19，23]的Jadad評分為5分，7項(xiàng)研究[8，12，16-17，21-22，24]的Jadad評分為6分，詳見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 15項(xiàng)研究[8-13，15-22，24]報道了有效率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.27，I 2=16%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.89，95%CI（2.16，3.86），P<0.001]。

2.3.2 FPG 16項(xiàng)研究[7-18，21-24]報道了FPG，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者FPG顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.72，95%CI（-0.96，-0.47），P<0.001]。

2.3.3 2 hPG 16項(xiàng)研究[7-18，21-24]報道了2 hPG，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=84%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者2 hPG顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.72，95%CI（-0.96，-0.47），P<0.001]。

2.3.4 HbA1c 11項(xiàng)研究[8，10-11，13-18，22-23]報道了HbA1c，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者HbA1c顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD= -0.65，95%CI（-0.88，-0.42），P<0.001]。

2.3.5 中醫(yī)證候積分 7項(xiàng)研究[7-12，23]報道了中醫(yī)證候積分，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后中醫(yī)證候積分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-5.77，95%CI（-7.46，-4.08），P<0.001]。

2.4 發(fā)表偏倚

以FPG、2 hPG為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，詳見圖7、圖8。結(jié)果顯示，圖形基本對稱，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

2.5 處方構(gòu)成及用藥頻次統(tǒng)計

納入的18項(xiàng)研究[7-24]共涉及方劑18首，對上述方劑的處方構(gòu)成和用藥頻次進(jìn)行統(tǒng)計，得出18首方劑中共包含66味藥材（見表3）；各藥材的使用頻次總和為218，將藥材使用頻次按從高到低進(jìn)行排序，詳見表4（表中僅列出主要藥材）。

由表4可知，涉及的18首方劑中所用藥材以天花粉、黃連、麥冬、黃芪、葛根、生地、丹參、知母、山藥、五味子、玄參、黨參等為主，其使用頻率為7.34%～2.75%。

3 討論

《臨證指南醫(yī)案》中曰：三消之證，雖有上、中、下之分，其實(shí)不越陰虧陽亢、津涸熱淫而已。 T2DM患者多有形體消瘦、氣血虧虛之證，故歷代醫(yī)家多以氣陰兩虛為其病機(jī)之要，治療中亦以益氣養(yǎng)陰、生津潤燥為治則。由于現(xiàn)代人飲食多以“膏梁厚味”為主，飲食入胃，脾胃運(yùn)化功能失司，則胃陽消磨，脾氣轉(zhuǎn)津之功失調(diào)，而致通調(diào)水道、消磨飲食，影響氣血運(yùn)行，長此以往則氣虛耗津、陰虛熱燥，這一過程均是在機(jī)體“陽化氣，陰成形”的生理機(jī)能下完成的。

消渴方出自元代朱震亨《丹溪心法》[3]，以天花粉、黃連、生地、生姜、乳汁為主藥?，F(xiàn)代醫(yī)家多在原方基礎(chǔ)上進(jìn)行加減用以治療T2DM，本研究涉及的18首方劑中的藥材以天花粉、黃連、麥冬、黃芪、葛根、生地、丹參、知母、山藥、五味子、玄參、黨參等為主，使用頻率較高。其中，黃芪、黨參益氣為主，葛根生津止渴、升陽止瀉，天花粉消熱瀉火、生津止渴，知母、玄參清熱、瀉火、涼血，麥冬潤肺生津，黃連苦寒以瀉心火，生地寒涼以涼血而生腎水，山藥補(bǔ)肺、脾、腎氣以助益氣之功，五味子收斂止汗以防汗出過多而氣虛過甚；諸藥同用，一則益氣，二則生津，三則滋陰，四則清熱，五則升陽，肺、脾、腎三臟同治，可益氣而助陽化氣，亦可生津而助陰成形。消渴方加減以“陽化氣，陰成形”為主要理論依據(jù)，旨在以陰陽氣化基本功能來治療T2DM[25]。

本次Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效顯著高于對照組，治療后FPG、2 hPG、HbA1c水平及中醫(yī)證候積分均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這說明以消渴方為基礎(chǔ)方，根據(jù)臨床證型進(jìn)行加減治療氣陰兩虛型T2DM的療效顯著，可有效改善相關(guān)指標(biāo)水平及中醫(yī)證候積分。

本研究所納入的18項(xiàng)RCT均有一定的樣本量，故具有一定的參考性，但消渴方加減為中醫(yī)經(jīng)典方劑，其治療T2DM的文獻(xiàn)多為國內(nèi)報道，國外鮮有報道。因此，本研究所得結(jié)論尚需嚴(yán)格設(shè)計的高質(zhì)量、大樣本RCT加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2018-04-12 修回日期：2018-08-28）

（編輯：陳 宏）