陽(yáng) 央，王 靜，李芳芹

延安大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科(延安 716000)

主題詞 鮑氏不動(dòng)桿菌 @易感因素 藥物耐受性

鮑曼不動(dòng)桿菌是一類非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，廣泛分布于自然界、醫(yī)院環(huán)境及人體皮膚黏膜表面，因其具有極強(qiáng)的生存力和黏附力，常定植于醫(yī)院的床旁、儀器、被褥等非生物表面，可通過(guò)醫(yī)務(wù)人員及器械傳播，成為醫(yī)院獲得性感染的重要病原菌[1]。2013年美國(guó)CDC發(fā)布抗菌藥物耐藥威脅，其中多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌被列為“嚴(yán)重威脅”，可引起院內(nèi)一系列感染，如肺炎、菌血癥、尿路感染和傷口軟組織等感染[2]。近幾十年來(lái)隨著廣譜抗菌藥物的大量使用及醫(yī)療侵入性操作的增加，臨床出現(xiàn)越來(lái)越多的MDRAB(指對(duì)三類或三類以上抗菌藥物耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌，稱為多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌)、XDRAB(指對(duì)所有抗菌藥物表現(xiàn)出耐藥，只剩下一到兩種藥物敏感的鮑曼不動(dòng)桿菌，稱為廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌)，出現(xiàn)了不同程度治療困難，甚至無(wú)藥可用，嚴(yán)重威脅著患者健康[3]。

材料和方法

1 菌株來(lái)源 菌株來(lái)自于延安大學(xué)附屬醫(yī)院微生物室2016年1月至2017年10月臨床分離的110株鮑曼不動(dòng)桿菌，剔除同一患者同一部位重復(fù)菌株。

2 質(zhì)控菌株 大腸埃希菌(ATCC 25922)、銅綠假單胞菌(ATCC 27853)金黃色葡萄球菌(ATCC 25923)購(gòu)自國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委臨床檢驗(yàn)中心。

3 細(xì)菌鑒定及藥敏實(shí)驗(yàn) 細(xì)菌鑒定采用VITEK-2 COMPACT全自動(dòng)微生物分析儀及配套的細(xì)菌鑒定卡GN卡和藥敏卡GN13進(jìn)行細(xì)菌鑒定和藥敏分析。結(jié)果判斷嚴(yán)格按照2015年美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(CLSI)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料均采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 鮑曼不動(dòng)桿菌標(biāo)本來(lái)源 研究期間我院共檢出鮑曼不動(dòng)桿菌110株，主要來(lái)源于痰液標(biāo)本和分泌物，痰標(biāo)本82株，占總分離株的74.5%，分泌物標(biāo)本16株占14.6%，其次是血液、腹水等。其中MDRAB總共分離出70株，占總分離株的63.6%，其中57株MDRAB來(lái)自于呼吸道標(biāo)本，見表1。

表1 鮑曼不動(dòng)桿菌的標(biāo)本來(lái)源分布

2 科室及感染年齡分布 分離的鮑曼不動(dòng)桿菌主要集中在重癥監(jiān)護(hù)病房，共檢出68株占61.8%，其次為燒傷整形科、呼吸科、腎內(nèi)科，構(gòu)成比分別為10.0%、8.2%、6.4%，見表2。感染鮑曼不動(dòng)桿菌的年齡分布集中在39～64歲，平均年齡51歲(圖1)。

表2 鮑曼不動(dòng)桿菌臨床科室分布

3 鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性 近兩年分離的鮑曼不動(dòng)桿菌藥敏結(jié)果顯示，對(duì)臨床常用藥物亞胺培南、復(fù)方新諾明較為敏感，敏感率分別為70.9%、71.8%；耐藥率超過(guò)40%的抗菌藥物有慶大霉素、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、頭孢菌素類、哌拉西林及氨曲南(圖2)。對(duì)于2016年度分離的鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥情況與2017年度相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

圖1 感染鮑曼不動(dòng)桿菌年齡分布直方圖

抗菌藥物 2016年度(n=45)耐藥株耐藥率(%) 2017年度(n=65)耐藥株耐藥率(%) χ2值P值頭孢哌酮/舒巴坦 12.2 11.5 0.0701.00亞胺培南 817.8 2436.9 4.7250.034復(fù)方新諾明 1022.2 2132.3 1.2240.291阿米卡星 2248.9 1827.7 5.1630.028慶大霉素 3577.8 4061.5 3.2320.096左氧氟沙星 2351.1 2843.1 0.6900.441環(huán)丙沙星 2862.2 3452.3 1.0630.333哌拉西林/他唑巴坦 2351.1 3553.8 0.0800.847頭孢吡肟 3577.8 4061.5 3.2320.096頭孢他啶 3577.8 4569.2 0.9790.387頭孢噻肟 3680.0 4569.2 1.5890.272哌拉西林 3986.7 4873.8 2.6430.152氨曲南 3782.2 4772.3 1.4480.261

注：2016年度，指2016年1月至2016年11月的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)；2017年度，指2016年12月至2017年10月的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

討 論

鮑曼不動(dòng)桿菌作為醫(yī)院獲得性感染的常見病原菌之一，在非發(fā)酵菌中僅次于銅綠假單胞菌，由于同時(shí)存在多種耐藥機(jī)制，其臨床分離菌株多數(shù)為MDRAB、XDRAB已成為臨床治療十分棘手的問(wèn)題，感染后其死亡率高[4]。國(guó)內(nèi)相關(guān)權(quán)威專家將其列為我國(guó)最重要的“超級(jí)細(xì)菌”，可見鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥已成為最緊迫的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。

1 耐藥性分析 隨著近年來(lái)廣譜抗菌藥物的大量使用及鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性本身可克隆傳播等生物學(xué)特點(diǎn)，我院分離的鮑曼不動(dòng)桿菌有逐年上升趨勢(shì)，對(duì)多種抗菌藥物都呈現(xiàn)出耐藥情況，近兩年分離的鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)哌拉西林、氨曲南總耐藥率在70%以上，頭孢菌素類總耐藥在60%～80%，與2014年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)基本一致[5]，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類耐藥主要是由于染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶、青霉素結(jié)合蛋白作用靶位的改變以及外排泵的高度表達(dá)導(dǎo)致耐藥，對(duì)頭孢菌素類耐藥主要是產(chǎn)生了頭孢菌素酶(Ampc酶)；本研究中對(duì)喹諾酮藥物環(huán)丙沙星、左氧氟沙星耐藥率分別為56.4%、46.4%，其耐藥性與拓?fù)洚悩?gòu)酶的改變和外排系統(tǒng)的過(guò)度表達(dá)有關(guān)[6]。值得注意的是，近兩年的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)阿米卡星的耐藥率為36.4%，而對(duì)慶大霉素的耐藥達(dá)68.2%，慶大霉素耐藥明顯高于阿米卡星，其與2014年CHINET監(jiān)測(cè)結(jié)果比較慶大霉素的耐藥率大致相同，而阿米卡星耐藥率比2014年CHINET監(jiān)測(cè)低了十幾個(gè)百分點(diǎn)，這可能與阿米卡星和慶大霉素耳毒性、腎毒性較大，限制其臨床臨應(yīng)用有關(guān)，此外，可能與臨床治療鮑曼不動(dòng)桿菌呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎采取霧化吸入阿米卡星聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦用藥方案，而延緩耐藥性產(chǎn)生有關(guān)[7]；氨基糖苷類藥物主要通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成破壞胞漿膜的完整性而發(fā)揮殺菌作用，是治療革蘭陰性桿菌感染的重要抗菌藥物，臨床上出現(xiàn)越來(lái)多的對(duì)氨基糖苷類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，其主要機(jī)制是產(chǎn)生了氨基糖苷類鈍化酶、16rRNA甲基化酶導(dǎo)致氨基糖苷類抗生素耐藥[8]。此外，近年來(lái)我院分離的鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類耐藥率總體在30%左右，雖然低于2014全國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)道，但仍然值得關(guān)注，我院從2016年度至2017年度分離出的耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)從17.8%增長(zhǎng)到36.9%，兩年度比較有差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示我院CRAB有上升趨勢(shì)，主要集中在ICU病房，從2016年度分離出的5株增長(zhǎng)到2017年度的19株，ICU病房環(huán)境中由于鮑曼不動(dòng)桿菌的定植率高，患者病情嚴(yán)重，需要的侵入性操作增多(中心靜脈插管、機(jī)械通氣、泌尿道插管等)及多種高效抗菌藥物的聯(lián)合使用，以及患者住院時(shí)間延長(zhǎng)和床位的更換，均使得鮑曼不動(dòng)桿菌感染在ICU病房高發(fā)。 近年來(lái)全國(guó)耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌都有上升趨勢(shì)，但存在著地域差異，鮑曼不動(dòng)桿菌本身比起其它腸桿菌科更易對(duì)多種抗菌藥物天然耐藥，一旦感染，可選用的治療藥物少，如果一旦產(chǎn)生碳青霉烯類耐藥，更會(huì)加重這一影響，嚴(yán)重威脅著患者生命健康[9]；鮑曼不動(dòng)桿菌耐碳青霉烯類主要機(jī)制有以下幾個(gè)方面：主要是產(chǎn)生了水解碳青霉烯類抗菌藥物β-內(nèi)酰胺環(huán)的D組OXA-23、OXA-53酶，產(chǎn)ESBL酶加上膜孔蛋白的缺失或外排系統(tǒng)的表達(dá)，產(chǎn)Ampc酶加上膜孔蛋白的缺失或外排系統(tǒng)的表達(dá)，都會(huì)出現(xiàn)對(duì)碳青霉烯類耐藥[10]；多數(shù)CRAB屬于XDRAB有效藥物僅有多粘菌素和替加環(huán)素，而目前國(guó)內(nèi)多粘菌素由于不良反應(yīng)比較大、耳毒性、腎毒性強(qiáng)，替加環(huán)素有效血藥濃度低等特點(diǎn)，臨床應(yīng)用在一定程度上受到了限制；因此，臨床面對(duì)多重耐藥、廣泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌的感染時(shí)，要加強(qiáng)臨床醫(yī)生與微生物實(shí)驗(yàn)人員的溝通，參照體外藥敏結(jié)果，采取聯(lián)合用藥治療方案，有利于降低病死率，提高生存率。

2 鮑曼不動(dòng)桿菌易感因素分析 醫(yī)院感染鮑曼不動(dòng)桿菌主要有兩方面因素：一是患者自身因素，另一面是外在的因素；我院近兩年分離出的鮑曼不動(dòng)桿菌的患者大多存在嚴(yán)重影響機(jī)體免疫功能的基礎(chǔ)疾病、原發(fā)疾病或是抵御細(xì)菌感染的結(jié)構(gòu)受損，這使得感染鮑曼不動(dòng)桿菌的機(jī)會(huì)增大。從我院感染鮑曼不動(dòng)桿菌的情況看，多數(shù)患者年齡都在50歲以上，免疫功能有所下降，在加上患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，比如：慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、糖尿病、腎病等，這使得更易感染鮑曼不動(dòng)桿菌。兩年度我院分離出的鮑曼不動(dòng)桿菌中大多數(shù)患者有慢性支氣管炎病史，其中明確有COPD的患者有14例，患有COPD的患者，由于氣道纖毛柱狀上皮的壞死，并發(fā)生鱗狀上皮的化生，抵御細(xì)菌入侵能力下降，再加上黏膜下腺體的增生肥大，氣道分泌物增多，氣道阻塞，清除能力下降，這使得包含有鮑曼不動(dòng)桿菌的分泌物難以排除，成為COPD患者感染的危險(xiǎn)因素；我院分離出的2例內(nèi)分泌科菌株，都是糖尿病患者，糖尿病患者一方面患者體內(nèi)高糖的環(huán)境本身對(duì)于細(xì)菌是一個(gè)非常好的生長(zhǎng)繁殖環(huán)境，另外糖尿病患者存在慢性并發(fā)癥微血管的病變，使得局部抵御細(xì)菌入侵的能力下降，晚期出現(xiàn)糖尿病腎病等腎臟病變，大量蛋白的丟失，肝臟不能代償，從而使得補(bǔ)體、抗體生成減少，免疫功能下降[11]；我院分離的鮑曼不動(dòng)桿菌中有12例是骨折創(chuàng)傷，4例是脊髓損傷，骨折病人常常需要切開內(nèi)固定或是進(jìn)行關(guān)節(jié)置換術(shù)等，感染鮑曼不動(dòng)桿菌可能與手術(shù)消毒不嚴(yán)格，植入物放置過(guò)程被污染，使得鮑曼不動(dòng)桿菌進(jìn)入深部，由于植入物是條件致病菌的理想附著部位，鮑曼不動(dòng)桿菌定植于植入物并形成生物膜，使藥物難以發(fā)揮作用，從而引起慢性感染,另外植入物會(huì)影響局部的免疫功能，這也成為骨折病人的一個(gè)易感因素[12]；感染鮑曼不動(dòng)桿菌燒傷患者占11例，其中4例是重度大面積燒傷，燒傷患者抵御細(xì)菌侵入的皮膚黏膜屏障受損及接受侵襲性操作，有研究表明燒傷面積越大，程度越重，感染鮑曼不動(dòng)桿菌的概率就越高[13]。

遏制鮑曼不動(dòng)桿菌的感染與傳播，一方面要積極治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病，規(guī)范合理使用抗菌藥物，減少不必要的侵入性操作，提高患者免疫力；另外一面耐藥菌主要通過(guò)接觸傳播，手是病原菌播散主要媒介和傳播途徑之一，醫(yī)護(hù)人員要增強(qiáng)無(wú)菌操作意識(shí)，在日常換藥、護(hù)理等過(guò)程中嚴(yán)格消毒滅菌，勤換工作服,嚴(yán)格手衛(wèi)生，實(shí)施相關(guān)隔離措施，防止耐藥菌的傳播,加強(qiáng)醫(yī)療器械的嚴(yán)格消毒滅菌及規(guī)范操作，減少感染的發(fā)生。同時(shí)，近年來(lái)我院鮑曼不動(dòng)桿菌有上升趨勢(shì)，出現(xiàn)多重耐藥、廣泛耐藥菌株，需要對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥及分布進(jìn)行規(guī)范的監(jiān)測(cè)，更好指導(dǎo)臨床抗鮑曼不動(dòng)桿菌的感染，為醫(yī)院感控提供數(shù)據(jù)資料，延緩耐藥菌株的產(chǎn)生，延長(zhǎng)抗生素的使用壽命都有著重要的意義。