張光偉，馬永紅，譚 姣，余 琦，王章利，武遼偉，熱依蘭木汗，門 可

西安醫(yī)學(xué)院(西安710021)

主題詞 腫瘤/病因?qū)W 危險因素 腫瘤/預(yù)防和控制

腫瘤(Tumor)基本特征是細胞增殖與凋亡失控，擴張性增生形成新生物[1]。腫瘤流行病學(xué)(Cancer epidemiology)主要研究惡性腫瘤在人群中的分布及其影響因素，探索惡性腫瘤的病因，制定相應(yīng)防治策略和措施并加以評價，最終達到降低人群惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率的目的[2]。

據(jù)近幾年我國癌癥普查的結(jié)果顯示，惡性腫瘤(即癌癥)發(fā)病率呈明顯升高趨勢。 惡性腫瘤作為全球最嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題之一，極大的危害人類的健康，已成為世界范圍內(nèi)首要的死因，占全世界死因的13%[3]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)國際癌癥研究中心(IARC)及全球腫瘤流行病數(shù)據(jù)統(tǒng)計(GLOBOCAN 2012)報告：世界各國常見腫瘤發(fā)病率及病死率均呈上升趨勢[4]。2012年全球新增約1410萬例癌癥病例，癌癥死亡人數(shù)達820萬，預(yù)計到2030年全球?qū)⒂?000萬新發(fā)病例，死亡病例將達1200萬。WHO 專家預(yù)測，隨著人口不斷增長和老齡化，在今后的幾十年中，發(fā)展中國家惡性腫瘤疾病負擔(dān)將持續(xù)增加[5]。

我國自1988年開始在部分地區(qū)進行腫瘤登記，2012年全國腫瘤登記點達到261個。由全國腫瘤登記中心每年發(fā)表腫瘤登記年報數(shù)據(jù)，為我國腫瘤防治提供了寶貴信息[6]。據(jù)中國腫瘤登記中心發(fā)布數(shù)據(jù)，中國城市居民惡性腫瘤粗病死率從2000 年的146.61/10 萬上升到2014年161.28/10萬，農(nóng)村居民惡性腫瘤粗死亡率2014年為152.59/10萬，無論在城市還是農(nóng)村均居死因之首，無論男女城市均高于農(nóng)村[6]。目前惡性腫瘤病死率已超過心腦血管疾病，成為危害人類生命健康的頭號殺手。

1 危險因素

目前認為70%～80%的腫瘤是內(nèi)、外環(huán)境致癌因素和遺傳易感因素長期、多階段共同作用結(jié)果[7]。腫瘤發(fā)病率上升主要與其危險因素變化有關(guān)，如肺癌發(fā)病升高與煙草、室內(nèi)外空氣污染有關(guān)， 硝酸鹽和亞硝酸鹽的攝入及高鹽進食與胃癌相關(guān)，如能采取有效措施防止以上不良因素作用，會使1/ 3 的癌癥免于發(fā)生。

根據(jù)危險因素來源，可分為環(huán)境致癌因子和機體內(nèi)源性因素(免疫、內(nèi)分泌和遺傳因素)，這些因素的聯(lián)合作用可導(dǎo)致細胞內(nèi)直接致癌物蓄積、遺傳物質(zhì)損傷、原癌基因突變、抑癌基因失活、DNA復(fù)制調(diào)控失敗等一系列細胞異常事件，在經(jīng)過啟動、促進和演變?nèi)齻€階段后形成腫瘤組織。主要腫瘤的明確危險因素見表1。

1.1 環(huán)境致癌因子 美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部(Department of Health and Human Service ，HHS)2011年發(fā)布的《致癌因素報告》(RoC，12版)對200多個致癌物進行了分析，其中有流行病學(xué)證據(jù)的明確致癌物有51種，包括多種理化物質(zhì)和微生物，此外還將煙草、酒精飲料和木材加工中產(chǎn)生的粉塵作為致癌物進行專項報告。

1.1.1 物理因素:電離輻射(X、α、β、γ射線等)可引起人類多種惡性腫瘤，包括肺癌、乳腺癌、白血病、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺癌、皮膚癌等。長期紫外線照射被證實能導(dǎo)致人類皮膚癌，日本廣島、長崎原子彈爆炸幸存者的白血病患病率顯著升高，烏克蘭切爾諾貝利地區(qū)核電站泄露事故25年后原居住地兒童和青少年甲狀腺癌發(fā)病率上升了近兩倍。

1.1.2 化學(xué)因素：WHO估計，人類惡性腫瘤80%～90%與環(huán)境因素有關(guān)，其中最主要的是環(huán)境中的化學(xué)因素。目前明確的環(huán)境化學(xué)致癌物主要來源于煙草、飲酒、飲用水、食物、藥物以及工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)過程。

1.1.2.1 煙草：煙草暴露有三種方式：主動吸煙、被動吸煙(環(huán)境煙霧)和非煙霧暴露(咀嚼和嗅聞)。煙草的煙霧中含有的致癌物有苯、多環(huán)芳烴、亞硝胺、芳香胺、乙醛、甲醛等，可增加肺癌、膀胱尿道癌、腎癌、口腔癌、鼻咽癌、食管癌、胰腺癌等的發(fā)病風(fēng)險。吸煙是全球首個可以預(yù)防的死因，每年約殺死500多萬人，其中，1/3 死于癌癥。預(yù)計到2030年，全球與吸煙相關(guān)的死亡將達到800多萬。

1.1.2.2 飲酒：飲酒可能增加口腔、咽部、食管、肝、結(jié)直腸及女性乳腺癌的患病風(fēng)險。長期飲酒者同時吸煙則患口、咽喉及食管癌的危險更高。長期飲酒可導(dǎo)致肝硬化，繼而可能與HBV感染協(xié)同增加患肝癌的風(fēng)險。

1.1.2.3 飲用水：飲用水中可檢測出的致癌物主要是砷和砷酸鹽，砷可導(dǎo)致的皮膚、肺、消化道、肝、膀胱尿路、腎、淋巴造血系統(tǒng)等多個部位腫瘤。長期飲用藻類污染的溝塘水可導(dǎo)致該地區(qū)肝癌發(fā)病率增加。

1.1.2.4 膳食因素：膳食因素致癌的原因包括兩方面，一方面是膳食結(jié)構(gòu)不合理，表現(xiàn)為高脂、高能量、少膳食纖維，可引起超重、肥胖及微量元素和維生素缺乏；另一方面食物儲存、烹制過程不當(dāng)，可產(chǎn)生各種生物或化學(xué)致癌物。高脂高能量膳食可增加結(jié)直腸癌、乳腺癌和前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險；食物中長期缺乏維生素及硒等微量元素的地區(qū)胃癌、食管癌發(fā)病率較高。氣候濕熱地區(qū)玉米、花生在儲存過程中易受黃曲霉菌污染，增加該人群患肝癌和食管癌的風(fēng)險。Meta 分析發(fā)現(xiàn)，油膩性食物對大腸癌的危險度最高，而膳食纖維可降低大腸癌發(fā)生風(fēng)險。腌制食品同樣可引起大腸癌患病風(fēng)險增加，其原因可能與含較多亞硝酸鹽等致癌物質(zhì)有關(guān)。也有人對長時間食用動物性食品和多食用蔬菜水果雜糧類植物性食品在大腸癌危險因素中的作用進行Meta 分析得出：長時間食用動物性食品而少攝人蔬菜水果可以導(dǎo)致大腸癌的發(fā)生率升高[8]。

1.1.2.5 職業(yè)化學(xué)致癌因子：常見的職業(yè)化學(xué)致癌因子有二十多種。常見的職業(yè)腫瘤有肺癌、皮膚癌、膀胱癌、白血病和肝血管肉瘤等。職業(yè)性肺癌包括石棉、砷和砷化合物、氯甲醚所致肺癌和焦?fàn)t工人肺癌等。

1.1.3 感染因素：已有明確的證據(jù)證明乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染是原發(fā)性肝癌的致病因子；人乳頭狀瘤病毒(HPV)16和18等的感染是引起宮頸癌的病因，幽門螺旋桿菌(HP)感染增加患胃癌的風(fēng)險。人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起長期免疫抑制，與卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤有關(guān)。EB病毒感染可能與淋巴瘤、鼻咽癌有關(guān)。

1.2 機體內(nèi)源性因素

1.2.1 免疫、內(nèi)分泌及社會心理因素：腫瘤細胞可以通過一種或多種機制逃避免疫系統(tǒng)的攻擊或不能激發(fā)特異性抗腫瘤免疫，使得腫瘤可以發(fā)生和發(fā)展。與內(nèi)分泌相關(guān)的腫瘤有乳腺癌、卵巢癌和睪丸癌等。未經(jīng)生育者、初潮早、絕經(jīng)晚、未經(jīng)哺乳等因素是乳腺癌的危險因素，提示體內(nèi)雌二醇水平高可能增加乳腺癌的風(fēng)險。社會心理因素也是惡性腫瘤的重要危險因素之一，重大不良生活事件、抑郁、退縮的C型性格引起持續(xù)的心理應(yīng)激狀態(tài)，可能導(dǎo)致機體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂和免疫力下降，從而增加患癌風(fēng)險。

1.2.2 遺傳因素：惡性腫瘤通常有一定的家族聚集性和種族差異，遺傳因素對腫瘤的發(fā)生也起到重要作用。如家族中多個成員患有同一種腫瘤，有較清晰的遺傳家系譜，稱為家族癌，如遺傳性乳腺癌，遺傳性卵巢癌等。家族癌通常由單個或少數(shù)幾個高外顯率的突變基因決定的，家族性乳腺癌患者中約25%攜帶BRCA1/BRCA2突變基因型；家族性腺瘤樣息肉病患者多數(shù)能檢測出APC基因突變。

近年來，隨著腫瘤發(fā)病率及病死率的升高，人們認識到，即使人們接觸到共同的致癌因素，每個人患癌風(fēng)險也不一樣，環(huán)境暴露于遺傳易感因素可能存在交互作用，協(xié)同增加個體的患癌風(fēng)險。全基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)(Genome-wide association study，GWAS)廣泛應(yīng)用于腫瘤這類復(fù)雜疾病的易感基因研究領(lǐng)域，GWAS的結(jié)果增加了人們對分子遺傳機制的理解。

2 腫瘤的預(yù)防策略和措施

2.1 預(yù)防策略

2.1.1 全球腫瘤預(yù)防策略(Global Cancer Policy)惡性腫瘤防控的目的是降低癌癥的發(fā)病率和病死率[9]。 目前，許多國家已經(jīng)將WHO的抗癌工具用于自己的國家，以減少國家的癌癥負擔(dān)。WHO 最基本的出版物《國家癌癥控制項目(National Cancer Control Programmes，NCCP)-政策和管理指南》是各個國家使用的最重要工具之一，針對各種癌癥預(yù)防、控制、保健和管理的各種政策、干預(yù)計劃、評估方法等為各國提供國家癌癥控制指導(dǎo)。

2.1.2 我國癌癥預(yù)防與控制總方針：①堅持“預(yù)防為主”及“農(nóng)村為重點的衛(wèi)生工作方針”；②腫瘤防治與其他重大疾病防治相結(jié)合，提高疾病防治的綜合效益；③重視農(nóng)村和部分城鎮(zhèn)腫瘤高發(fā)區(qū)，因地制宜開展癌癥預(yù)防和早診早治工作；④政府領(lǐng)導(dǎo)，全社會參與。根據(jù)我國第三次死因調(diào)查的結(jié)果，我國當(dāng)前確定防控的重點腫瘤是：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、宮頸癌及鼻咽癌[10]。近年來我國在腫瘤防控工作上取得了較大進展，已完善我國腫瘤登記體系，在重點腫瘤高發(fā)區(qū)開展了早診早治示范基地建設(shè)工作[11]。

2.2 預(yù)防措施 根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)的研究結(jié)果顯示，40%以上的癌癥是可以通過改變或避免主要的危險因素而得到預(yù)防的[5]。惡性腫瘤的預(yù)防以病因預(yù)防和早診早治為重點，病因預(yù)防多采取干預(yù)全人群和高危人群相結(jié)合的策略，早診早治多采取高危人群策略[12]。全球主要惡性腫瘤的一級和二級預(yù)防措施，見表1。

2.2.1 一級預(yù)防

2.2.1.1 控?zé)煟何鼰熓侨蚴讉€可以預(yù)防的死因，每年約殺死500多萬人，其中，1/3 死于癌癥。預(yù)計到2030年，全球與吸煙相關(guān)的死亡將達到800多萬。因此，戒煙是減少癌癥的最好方法。2005 年，世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布了《煙草控制框架公約》(Framework Convention on Tobacco Control，F(xiàn)CTC)，致力于從供求立場控制煙草，并協(xié)助各國處理煙草消費和生產(chǎn)引發(fā)的民事和刑事責(zé)任問題。該公約促進各國立法，提高煙草價格、限制煙草廣告，并禁止公共場所吸煙，我國政府于2005年正式向聯(lián)合國遞交了協(xié)約批準(zhǔn)書，并承諾采用綜合措施開展控?zé)燀椖俊Ｄ壳霸摴s的執(zhí)行將降低50%的煙草攝入和消耗，預(yù)計到2050 年，將挽救2 億條生命。

2.2.1.2 合理膳食和體力活動：如前所述，膳食結(jié)構(gòu)不合理和食品某些制作保存過程產(chǎn)生的致癌物，可增加大腸癌、乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險。WHO全球膳食、體力活動和健康策略(Diet，Physical Activity and Health Strategy，DPAS)中，針對不健康膳食和缺乏體力活動提出了一系列的政策和措施，為各成員國提供了制定促進全民合理膳食和體力活動的行動指南。

2.2.1.3 消除和降低職業(yè)場所致癌物的暴露：職業(yè)致癌因素每年引發(fā)至少15 萬的癌癥死亡，包括肺癌、喉癌、皮膚癌、白血病和鼻咽癌。為了保護職業(yè)人群，政府和企業(yè)保障工作環(huán)境應(yīng)配備有足夠的衛(wèi)生和安全標(biāo)準(zhǔn)，避免有害污染物。WHO 與聯(lián)合國環(huán)境署(UNEP)共同制定了標(biāo)準(zhǔn)、政策和建議，敦促其成員國降低空氣、食物和飲用水中致癌物(包括石棉、砷、二惡英和黃曲霉毒素等)的暴露。此外，改進生產(chǎn)工藝或替換生產(chǎn)材料也是消除和減少操作者直接暴露于致癌物質(zhì)的有效方法，如禁止在建筑材料中添加石棉，可有效降低肺癌的發(fā)病率。

表1 常見腫瘤的危險因素及預(yù)防措施

注：1.重要危險因素：指能增加腫瘤的發(fā)病風(fēng)險，且重要性評價為"重要"的因素；2."明確有效"指有大人群隨訪研究證據(jù)，且結(jié)論一致，效果評價等級包括"顯著"、"中等"和"較弱"；3.一級預(yù)防效果觀察指標(biāo)為：人群腫瘤歸因發(fā)病率和死亡率降低；4.二級預(yù)防效果的觀察指標(biāo)為：人群腫瘤歸因死亡率降低

2.2.1.4 控制感染：世界范圍與感染有關(guān)的癌癥約為20 %，我國則高達40 %以上，慢性乙肝病毒感染每年導(dǎo)致34 萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡的一半。接種疫苗可有效控制致癌微生物(如HBV，HPV)的感染，WHO與全球疫苗免疫聯(lián)盟(Global Alliance for Vaccine and Immunization，GAVI)合作，在許多貧窮國家推進免費乙肝疫苗的使用。同時針對在女孩和年輕女性中由性行為傳播并引發(fā)宮頸癌的人乳頭瘤病毒進行疫苗免疫，目前澳大利亞、巴西、英國等國家已經(jīng)在女童中開展了HPV疫苗的接種。

2.2.2 二級預(yù)防： 腫瘤的二級預(yù)防即通過疾病早診早治，阻斷癌變進展。腫瘤的病因復(fù)雜，難以完全通過病因進行預(yù)防，大約1/3的惡性腫瘤是可以通過早期發(fā)現(xiàn)和早期治療而降低的。惡性腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)包括兩方面內(nèi)容：

2.2.2.1 癥狀識別：通過健康教育方式提高公眾和各級醫(yī)療衛(wèi)生醫(yī)務(wù)人員識別癌前病變和早期腫瘤癥狀的能力。WHO提出應(yīng)提高警惕的癌癥十大危險信號有：①身體任何部位的腫塊，尤其是逐漸增大的腫塊；②身體任何部位的非外傷性潰瘍，特別是經(jīng)久不愈；③不正常的出血或分泌物；④進食后胸骨后悶漲、灼痛、異物感和進行性吞咽困難；⑤長久不愈的干咳、聲音嘶啞和痰中帶血；⑥長期消化不良，進行性食欲減退、消瘦等原因不明者；⑦大便習(xí)慣改變或有便血；⑧鼻塞、鼻出血、單側(cè)頭痛或伴有復(fù)視者；⑨黑痣突然增大或有破潰出血者；⑩無痛性血尿。通過癥狀識別可提高早診率的惡性腫瘤有：口腔癌、鼻咽癌、胃癌、大腸癌、皮膚癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌以及前列腺癌。

2.2.2.2 癌癥篩查：即通過簡便、有效的檢查方法和診斷方法，從表面健康的無癥狀人群中發(fā)現(xiàn)癌前病變者或早期腫瘤患者。如用乳腺X線檢查乳腺癌、宮頸細胞學(xué)涂片(也叫傳統(tǒng)

涂片，Papsmear)檢查宮頸癌等。篩查包括早期診斷、早期治療和隨訪。我國已逐步開展宮頸癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌及鼻咽癌的篩查方案研究，并在這些惡性腫瘤高發(fā)區(qū)開展了早診早治示范基地建設(shè)工作。

2.2.3 三級預(yù)防:腫瘤的三級預(yù)防涵蓋了患者診斷后的所有醫(yī)療干預(yù)內(nèi)容，要求專業(yè)診治機構(gòu)、社區(qū)、家庭及患者共同參與，運用綜合干預(yù)的方法提高患者的整體健康和生存質(zhì)量。我國近期的發(fā)展目標(biāo)是制定我國重點腫瘤臨床專業(yè)設(shè)置準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)及主要癌癥的臨床診治指南，根據(jù)腫瘤規(guī)范治療(CCP)的原則，積極開展主要癌癥治療的多中心研究。