陳其敬 羅江賓 張?jiān)撇? 陳林

[摘要] 目的 探討原發(fā)性高血壓（EH）患者血清不規(guī)則趨化因子Fractalkine（FKN）水平的變化及其對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響。 方法 選取2016年7月～2017年7月就診于海南省三亞市人民醫(yī)院門診的EH患者106例作為觀察組，選取同期體檢健康者80名作為對(duì)照組。比較觀察組入院時(shí)與對(duì)照組血清FKN、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、內(nèi)皮素（ET-1）、一氧化氮（NO）、二甲基精氨酸（ADMA）水平及肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（FMD）；比較觀察組患者治療前后血壓變化；比較觀察組治療前后血清FKN、hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD；分析EH患者血清FKN與hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD的相關(guān)性。 結(jié)果 觀察組患者入院時(shí)血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平顯著高于對(duì)照組（P < 0.05）；觀察組血清NO、FMD水平低于對(duì)照組（P < 0.05）。治療后觀察組患者收縮壓、舒張壓均顯著降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組治療后血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平較治療前顯著降低，NO、FMD水平較治療前顯著升高（P < 0.05）。Pearson相關(guān)分析顯示，EH患者血清FKN與hs-CRP、ET-1、ADMA水平呈正相關(guān)（r = 0.332、0.456、0.432，均P < 0.05），與NO、FMD呈負(fù)相關(guān)（r = -0.443、-0.505，均P < 0.05）。 結(jié)論 EH患者血清FKN水平異常升高，并影響血管的內(nèi)皮功能，F(xiàn)KN水平升高可能與血壓升高介導(dǎo)血管損傷有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性高血壓；Fractalkine；內(nèi)皮功能；相關(guān)性

[中圖分類號(hào)] R544.105 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）08（b）-0045-04

[Abstract] Objective To explore the changes of serum fractalkine （FKN） level in patients with essential hypertension （EH） and its effect on vascular endothelial function. Methods One hundred and six EH patients in Sanya People's Hospital from July 2016 to July 2017 were selected as the observation group， 80 cases of healthy check-up were selected as the control group. The levels of serum FKN and high sensitive C reactive protein （hs-CRP）， endothelin （ET-1） and nitric oxide （NO）， two methyl arginine （ADMA） and brachial artery endothelial dependent vasodilation （FMD） of observation group at admission and control group were compared； the changes of blood pressure of observation group before and after treatment were observed； the serum levels of FKN， hs-CRP， ET-1， NO， ADMA and FMD in the observation group before and after treatment were compared； the correlation between serum FKN and hs-CRP， ET-1， NO， ADMA and FMD in EH patients was analyzed. Results At admission， the levels of serum FKN， hs-CRP， ET-1 and ADMA in the observation group were significantly higher than those in the control group （P < 0.05）， while the levels of serum NO and FMD in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. After treatment， the systolic and diastolic pressures of the observation group were significantly lower than those before treatment， there was a statistically significant difference （P < 0.05）. The levels of serum FKN， hs-CRP， ET-1 and ADMA in the observation group were significantly lower than those before treatment， and the levels of NO and FMD were significantly higher than those before treatment （P < 0.05）. Pearson correlation analysis showed that serum FKN level was positively correlated with hs-CRP， ET-1 and ADMA level in EH patients （r = 0.332， 0.456， 0.432， all P < 0.05）， and negatively correlated with NO and FMD （r = -0.443， -0.505， all P < 0.05）. Conclusion The serum level of FKN in EH patients is abnormal elevate and affects the endothelial function of blood vessels. Elevated FKN level may be associated with increased blood pressure mediated vascular injury.

[Key words] Essential hypertension； Fractalkine； Endothelial function； Correlation

原發(fā)性高血壓（EH）是指未發(fā)現(xiàn)明確導(dǎo)致血壓升高的病因的一類高血壓疾病，是臨床上最常見的心血管疾病，占高血壓的95%以上[1-2]。近年來，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展以及人民生活水平的提高，EH的患病率逐年升高，致殘率及死亡率居高不下，嚴(yán)重威脅人類生命及健康。EH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍未完全明確，相關(guān)研究表明，血管內(nèi)皮功能障礙在EH發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用[3-4]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，血管內(nèi)皮功能障礙貫穿于EH血管病變以及多器官損傷中，因此早期、準(zhǔn)確地評(píng)估血管內(nèi)皮功能是高血壓防治的關(guān)鍵[5-6]。不規(guī)則趨化因子Fractalkine（FKN）是新發(fā)現(xiàn)的CXC3亞家族的趨化因子，具有促進(jìn)白細(xì)胞游走和黏附的作用，是參與炎性反應(yīng)的重要細(xì)胞因子[7]。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，EH患者存在血清FKN水平明顯升高，但尚未明確FKN與EH患者血管內(nèi)皮功能的關(guān)系[8-9]。本研究通過分析EH患者及正常人血清FKN水平與血管內(nèi)皮功能的關(guān)系，旨在為早期干預(yù)以及治療EH提供可靠的臨床依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月～2017年7月就診于三亞市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）門診的EH患者106例作為觀察組，所有患者均符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》[10]中EH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：明確的繼發(fā)性高血壓；存在嚴(yán)重心腦腎等靶器官并發(fā)癥；合并惡性腫瘤、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病以及其他全身性疾病者；近1年內(nèi)有重大手術(shù)史或外傷史；對(duì)該診斷檢查檢測(cè)方法以及藥物治療方法不耐受。觀察組中男62例，女44例；年齡40～65歲，平均（56.93±7.02）歲；收縮壓（176.09±13.21）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓（98.90±10.98）mmHg；體重指數(shù)（BMI）20～28 kg/m2，平均（24.25±1.86）kg/m2。選取同期體檢健康者80名作為對(duì)照組，其中男48名，女32名；年齡39～68歲，平均（55.23±4.93）歲；收縮壓（116.85±12.06）mmHg，舒張壓（70.01±6.09）mmHg；BMI 20～28 kg/m2，平均（24.59±5.48）kg/m2。兩組在收縮壓、舒張壓水平上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），在年齡、性別、BMI等一般資料方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 EH診斷標(biāo)準(zhǔn)

患者在2個(gè)月內(nèi)未服用任何降壓藥物的前提下，3次測(cè)定血壓（非同一日）收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg；患者目前口服相關(guān)降壓藥物，具有高血壓既往史，即便血壓測(cè)定小于140/90 mmHg。

1.3 方法

觀察組患者進(jìn)行為期3個(gè)月的臨床規(guī)范化個(gè)性化的降壓治療：根據(jù)每位患者的實(shí)際情況制訂個(gè)性化的治療方案，給予血管緊張素酶轉(zhuǎn)換抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑/利尿劑、鈣離子拮抗劑，積極引導(dǎo)患者進(jìn)行正確的鍛煉以及健康的生活方式，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并記錄患者的臨床癥狀、血壓波動(dòng)及血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

比較兩組入院時(shí)血清FKN、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、內(nèi)皮素（ET-1）、一氧化氮（NO）、二甲基精氨酸（ADMA）水平及肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能（FMD）；比較觀察組患者治療前后血壓變化；比較觀察組治療前后血清FKN、hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD；分析EH患者血清FKN與hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD的相關(guān)性。

1.4.1 標(biāo)本的采集 所有研究對(duì)象于清晨空腹時(shí)統(tǒng)一采集外周靜脈血5 mL，在4℃條件下4000 r/min離心10 min分離血清，置于-20°C保存?zhèn)溆谩?/p>

1.4.2 血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè) 分別采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清FKN、hs-CRP、ET-1水平，免疫試劑盒購(gòu)自天津百蕊生物科技有限公司，嚴(yán)格遵循試劑盒說明進(jìn)行操作。應(yīng)用硝酸還原酶分析法測(cè)定NO水平，試劑盒購(gòu)自武漢博士德有限公司；應(yīng)用高效液相色譜法測(cè)定ADMA水平。

1.4.3 FMD檢測(cè) 使用SONOS-5500型多普勒超聲診斷儀進(jìn)行FMD水平測(cè)定，通過二維超聲成像測(cè)定同一部位的肱動(dòng)脈內(nèi)徑，并同步記錄心電圖，分別測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期，取3次的平均值作為原始值D1，然后對(duì)袖帶進(jìn)行按壓充氣直至200 mmHg以上，靜置3 min后旋轉(zhuǎn)按鈕迅速放氣，1 min內(nèi)有效測(cè)定肱動(dòng)脈內(nèi)徑D2，F(xiàn)MD=（D2-D1）/D1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行該研究的相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，血清FKN水平與收縮壓、舒張壓、hs-CRP、內(nèi)皮素ET-1以及ADMA水平之間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組入院時(shí)與對(duì)照組血清FKN、hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD比較

觀察組患者入院時(shí)血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平顯著高于對(duì)照組（P < 0.05），血清NO、FMD水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見表1。

2.2 觀察組患者治療前后血壓變化

治療后觀察組患者收縮壓、舒張壓均顯著降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 觀察組治療前后血清FKN、hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD比較

觀察組治療后血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平較治療前顯著降低，NO、FMD水平較治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見表3。

2.4 EH患者血清FKN與hs-CRP、ET-1、NO、ADMA水平及FMD的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析顯示，EH患者血清FKN與hs-CRP、ET-1、ADMA水平呈正相關(guān)（r = 0.332、0.456、0.432，P = 0.025、0.000、0.000），與NO、FMD呈負(fù)相關(guān)（r = -0.443、-0.505，P = 0.000、0.000）。

3 討論

EH是一種由遺傳、環(huán)境、生活方式等多重因素綜合作用的疾病，由于其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前臨床上只能終生依靠藥物（β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等）控制血壓，防止或減少心腦腎等器官并發(fā)癥的發(fā)生，降低死亡率，并不能有效根治疾病。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮功能障礙，包括異常血管收縮、血管阻力增加、血小板聚集、介導(dǎo)炎癥等在EH發(fā)病和心、腦、腎等靶器官損害的過程中起著決定性的作用[11]，因此有效、準(zhǔn)確地評(píng)估血管內(nèi)皮功能并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)對(duì)于防治EH至關(guān)重要。目前臨床上評(píng)估血管內(nèi)皮功能主要有兩種方法：一種方法是通過檢測(cè)血清ET-1、NO、ADMA等標(biāo)志物來評(píng)估血管內(nèi)皮功能；另一種方法則是通過超聲檢查血管FMD來評(píng)估血管內(nèi)皮功能[12-15]。

FKN是20世紀(jì)90年代末發(fā)現(xiàn)的趨化因子CXC3家族中成員，是一種重要的趨化因子。研究發(fā)現(xiàn)[16]，自發(fā)性高血壓大鼠血清FKN水平顯著高于血壓正常的大鼠，表面FKN在高血壓發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。本研究通過對(duì)我院門診的EH患者和同期體檢的健康人比較發(fā)現(xiàn)，觀察組患者入院時(shí)血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平顯著高于對(duì)照組；觀察組血清NO、FMD水平低于對(duì)照組。其中NO是一種重要的內(nèi)源性血管舒張因子，也是檢查血管內(nèi)皮功能的重要標(biāo)志物之一[17-19]。而ET-1則是重要的血管收縮因子，其水平異常升高可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能障礙[20-21]。ADMA是合成NO的底物，可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制NO合成酶，減少NO生成，導(dǎo)致血管舒張功能下降[22]。研究發(fā)現(xiàn)ADMA可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血管損傷[23-24]。hs-CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，當(dāng)發(fā)生炎性反應(yīng)時(shí)，其水平會(huì)反應(yīng)性增高。本研究結(jié)果提示，EH患者存在血管內(nèi)皮功能異常，患者表現(xiàn)為血管舒張功能下降，收縮功能增強(qiáng)，同時(shí)EH血清FKN水平明顯升高，提示FKN增多可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，加重高血壓的發(fā)展，并形成惡性循環(huán)。觀察組106例患者進(jìn)行3個(gè)月的規(guī)范降壓治療，患者收縮壓、舒張壓均顯著降低。同時(shí)觀察組治療后血清FKN、hs-CRP、ET-1、ADMA水平相比治療前顯著降低，NO、FMD水平相比治療前顯著升高。進(jìn)一步Pearson相關(guān)分析顯示，EH患者血清FKN與hs-CRP、ET-1、ADMA水平呈正相關(guān)，與NO、FMD呈負(fù)相關(guān)。提示高血壓可以對(duì)患者血管內(nèi)皮功能造成損傷，而通過降壓治療后在血壓降低的同時(shí)，內(nèi)皮舒張功能得到明顯改善。分析其原因可能是，F(xiàn)KN可以通過促進(jìn)白細(xì)胞游走和黏附導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，并影響血管內(nèi)皮功能[25-27]。而經(jīng)過降壓治療后患者血壓水平降低，血管內(nèi)皮損傷降低，炎性反應(yīng)也相應(yīng)降低。而臨床上則可以通過對(duì)EH患者血清FKN檢測(cè)，評(píng)估高血壓的嚴(yán)重程度，也可以結(jié)合ET-1、ADMA、NO、FMD檢測(cè)評(píng)估血管內(nèi)皮功能障礙，為高血壓的防治提供依據(jù)。

綜上所述，血清FKN具有介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能損傷的作用，且血清FKN升高水平能夠有效提示EH內(nèi)皮功能障礙的程度，這將會(huì)為臨床上治療EH提供新的治療靶向和靶點(diǎn)，同時(shí)本研究血管內(nèi)皮功能的評(píng)估具有很大的局限性，不夠全面，具體機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究探討。

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（收稿日期：2018-04-09 本文編輯：張瑜杰）