趙梓龍，呂靖

(1.河南省康復(fù)教育研究中心，河南 鄭州 450002；2.鄭州頤和醫(yī)院，河南 鄭州 450047)

肝硬化(Liver cirrhosis，LC)是由于不同致病因素反復(fù)損傷肝臟，使肝細(xì)胞廣泛變性壞死，肝細(xì)胞不規(guī)則再生，伴結(jié)締組織增生與纖維化，正常肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，被假小葉取代，導(dǎo)致肝臟變硬，功能嚴(yán)重障礙的一種慢性進(jìn)行性肝臟疾病。我國是慢性乙型肝炎高發(fā)區(qū)，且慢性乙型肝炎是我國肝硬化最主要的病因。筆者運(yùn)用六味五靈片聯(lián)合消臌利水方治療慢性乙型肝炎致失代償期肝硬化肝郁脾虛證，并與西醫(yī)基礎(chǔ)治療進(jìn)行比較，療效滿意，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全部120例慢性乙型肝炎致失代償期肝硬化肝郁脾虛證患者均來自2012年7月—2016年7月河南康復(fù)中心醫(yī)院中醫(yī)科，鄭州頤和醫(yī)院內(nèi)科和中醫(yī)科、河南省中醫(yī)院消化內(nèi)科。采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件設(shè)計(jì)隨機(jī)數(shù)字表，分為治療組和對照組各60例。治療組男45例，女15例；年齡29～60(44.3±9.6)歲；病程3.3～10.8(6.7±3.3)個(gè)月；肝功能Child-Pugh積分8.03～11.48(9.72±1.69)分。對照組男48例，女12例；年齡28～59(43.6±10.1)歲；病程3.5～11.1(7.1±3.8)個(gè)月；肝功能Child-Pugh積分8.12～12.01(9.88±1.73)分。兩組患者性別、年齡、病程及Child-Pugh積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2000年西安全國肝炎肝病學(xué)會(huì)議的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。失代償性肝硬化，患者出現(xiàn)門靜脈高壓、腹水，B超診斷為肝硬化，腹腔內(nèi)見液性暗區(qū)，彩色多普勒超聲診斷儀顯示門、脾靜脈高壓。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]和全國高等中醫(yī)藥院校中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)系列教材《中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科學(xué)》[3]的辨證標(biāo)準(zhǔn)，辨證為肝郁脾虛證。主癥：1)腹大脹滿；2)肝區(qū)不適或隱痛；3)脈弦。次癥：1)疲倦乏力；2)食欲不振；3)惡心嘔吐；4)舌苔白膩。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)確診為失代償期肝硬化患者(屬Child B或C級)[4]；2)難治性大量腹水[5]：藥物治療后腹水消退不滿意或治療性排放腹水后藥物不能防止腹水的早期復(fù)發(fā)，腹水持續(xù)3個(gè)月以上；3)經(jīng)內(nèi)鏡檢查存在輕、中、重度食管靜脈曲張；4)年齡28～60歲，男女不限；5)簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)肝硬化合并惡性腫瘤引起的腹水；2)合并急性消化道出血、肝腎綜合征、肝性腦病并發(fā)癥；3)合并心血管、腎臟和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神疾??；4)肛門狹窄、內(nèi)外痔活動(dòng)性出血者；5)妊娠及哺乳期婦女。

1.6 治療方法

兩組患者均采用常規(guī)基礎(chǔ)治療。1)臥床休息；2)飲食保證足夠熱量；3)保肝藥物五酯軟膠囊(國藥準(zhǔn)字Z20060386,廣州粵華藥業(yè)有限公司)，每次2粒,每日3次,口服；水飛薊賓葡甲胺片(商品名:西利賓胺，國藥準(zhǔn)字H32026145，江蘇中興藥業(yè)有限公司),每次100 mg(2片)，每天3次，口服；4)利尿劑呋塞米(國藥準(zhǔn)字H11020844，北京太洋藥業(yè)有限公司);每次40 mg(2片)，每天1次，口服；螺內(nèi)酯(國藥準(zhǔn)字H33020070，杭州民生藥業(yè)有限公司);每次40 mg(2片)，每天2次，口服；5)支持療法：20%人血白蛋白注射液(國藥準(zhǔn)字S10940025，成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司);每次50 mL，每日1次，靜脈滴注。

治療組在基礎(chǔ)治療上加用六味五靈片(國藥準(zhǔn)字Z20060238，山東世博金都藥業(yè)有限公司),每次3片，每天3次，口服；消臌利水方：柴胡10 g，炒白芍30 g，茯苓30 g，白術(shù)10 g，當(dāng)歸10 g，郁金10 g，香附10 g，黨參20 g，黃芪20 g，豬苓15 g，大腹皮15 g，澤瀉10 g，冬瓜皮30 g，枸杞10 g，菊花20 g，山茱萸10 g，黃精10 g，穿山甲8 g，鱉甲15 g，龜板15 g，每天1劑，水煎早晚分服。兩組均治療1個(gè)月，并于治療前后檢查各項(xiàng)指標(biāo)，并隨訪12個(gè)月。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 一般情況

主要癥狀包括腹脹、飲食、排氣與大便等，每天測量一次腹圍，稱量一次體質(zhì)量。

1.7.2 肝、腎功能

采用Olympus2700全自動(dòng)生化分析儀常規(guī)方法測定，肝功能包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TB)、白蛋白(ALB)、白球比(A/G)，腎功能包括血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)。

1.7.3 門、脾靜脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

門、脾靜脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)采用彩色多普勒超聲診斷儀(美國菲利普飛凡)檢測，頻率3.5 Hz，固定人員用盲法檢測。檢查前患者禁水、禁食10 h以上，于早晨7：00～7：30靜息狀態(tài)下取平臥位，檢測位置在第一肝門處顯示門靜脈主干長軸，測量位置在主干距左、右分支1～2 cm處。右側(cè)臥位顯示脾門靜脈，測量點(diǎn)在脾門處。聲束與血流方向的夾角控制在60°以內(nèi)，分別在吸氣后屏氣狀態(tài)下顯示5個(gè)以上的頻譜，測量2次后取平均值。測量門靜脈內(nèi)徑(Dpv)和脾靜脈內(nèi)徑(Dsv)，門靜脈最大血流速度(Vmaxpv)和脾靜脈最大血流速度(Vmaxsv)后，按計(jì)算公式：血流量(Q)=1/4πD2×0.57Vmax×60即為門靜脈、脾靜脈每分鐘的血流量。

1.7.4 腹水及尿量

1)腹水按B超測定分為3檔。少量：肝腎、脾腎間隙積液；中量：腹腔積液前后徑<7 cm；大量：腹腔積液前后徑>7 cm。2)尿量以24 h統(tǒng)計(jì)分為3檔。少量：<1 500 mL；中量：1 500～2 500 mL；大量：>2 500 mL。

1.7.5 中醫(yī)癥候評分標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]，分“無、輕、中、重”4級，主癥分別記0、2、4、6分，次癥分別記0、1、2、3分，于治療后計(jì)算癥候評分及總積分。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.8.1 西醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1)顯效：臨床癥狀消失，腹水消失或尿量≥2 500 mL/24 h；2)有效：臨床癥狀減輕，腹水量下降≥1個(gè)檔次，尿量增加≥1個(gè)檔次；3)無效：臨床癥狀無緩解，腹水無減少，尿量無增加。

1.8.2 中醫(yī)癥候療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]。痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，癥候積分減少≥90%；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征明顯改善，癥候積分減少<90%,>30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善甚或加劇，癥候積分減少≤30%或增加。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者西醫(yī)臨床療效比較

治療組總有效率達(dá)85.00%(51/60)；對照組總有效率63.33%(38/60)。兩組患者總有效率相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.35，P=0.012)。結(jié)果見表1。

表1 兩組患者西醫(yī)臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

2.2 兩組患者中醫(yī)癥候療效比較

治療組60例，好轉(zhuǎn)52例(86.67%)，對照組60例，好轉(zhuǎn)22例(36.67%)。兩組好轉(zhuǎn)率相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=31.73，P=0.000 8)。結(jié)果見表2。

表2 兩組患者中醫(yī)癥候療效比較

注：與對照組比較，▲P<0.01

2.3 兩組患者體質(zhì)量、腹圍與尿量治療前后差值比較

見表3。治療后治療組體質(zhì)量減輕、腹圍縮小及尿量增加均較對照組顯著(P<0.05)，提示六味五靈片聯(lián)合消臌利水方可明顯促進(jìn)腹水消退。

2.4 兩組患者治療前后肝、腎功能指標(biāo)變化情況比較

見表4。治療后對照組除GGT、BUN和SCr外，其余各項(xiàng)均較治療前變化顯著(P<0.05)，治療組除GGT外，其余各項(xiàng)均較本組治療前改善明顯(P<0.05)。治療后治療組AST、ALB、BUN和SCr改善較對照組相應(yīng)指標(biāo)改善顯著(P<0.05)。說明六味五靈片聯(lián)合消臌利水方在升高白蛋白和保護(hù)腎功能、預(yù)防肝腎綜合征發(fā)生方面優(yōu)勢明顯。

表3 兩組患者體質(zhì)量、腹圍與尿量治療前后差值比較

注：與對照組比較，△P<0.05

表4 兩組患者治療前后肝、腎功能指標(biāo)變化情況比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

2.5 兩組患者治療前后門靜脈相關(guān)指標(biāo)比較

見表5。治療后對照組Qpv、Vmaxpv均較治療前改善明顯(P<0.05)，治療組除Vmaxpv外，其余各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前變化顯著(P<0.05或P<0.01)，治療后治療組Vmaxpv和Qpv變化較對照組變化顯著(P<0.05)，提示六味五靈片聯(lián)合消臌利水方對門靜脈血流速度和血流量影響顯著，可有效降低門靜脈高壓。

表5 兩組患者治療前后門靜脈相關(guān)指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05,**P<0.01;與對照組治療后比較，△P<0.05

2.6 兩組患者治療前后脾靜脈相關(guān)指標(biāo)比較

見表6。治療后對照組和治療組Dsv、Vmaxsv均較治療前改善(P<0.05,P<0.01)，且治療后兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表6 兩組患者治療前后脾靜脈相關(guān)指標(biāo)比較

注：與本組治療前相比較，*P<0.05，**P<0.01

2.7 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候評分的比較

見表7。治療后，對照組僅腹脹、脅痛、疲乏無力及總積分較本組治療前變化顯著(P<0.05)，治療組各項(xiàng)指標(biāo)均較本組治療前變化顯著(P<0.05或P<0.01)，且治療后治療組各項(xiàng)指標(biāo)均較對照組改善明顯(P<0.05或P<0.01)，提示六味五靈片聯(lián)合消臌利水方在改善中醫(yī)癥候方面作用顯著。

表7 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候評分比較(分，

注：與本組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組治療后比較，△P<0.05，△△P<0.01

2.8 不良反應(yīng)及隨訪

兩組在治療過程中均未見明顯不良反應(yīng)，所有患者均完成治療及隨訪，無脫落情況。隨訪12個(gè)月，治療組有效51例中8例(15.69%)腹水復(fù)發(fā)，對照組有效38例中21例(55.26%)腹水復(fù)發(fā)。治療組60例中死于肝腎綜合征者3例(5.00%)，對照組60例中死于肝腎綜合征者11例(18.33%)。

3 討論

肝炎后肝硬化(posthepatitic cirrhosis，PC)是指病毒性肝炎發(fā)展至后期形成肝硬化，在我國，由乙型肝炎病毒引起的肝硬化最為普遍，乙肝病毒在肝內(nèi)持續(xù)復(fù)制可使淋巴細(xì)胞在肝內(nèi)浸潤，釋放大量細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)，在清除病毒的同時(shí)也使肝細(xì)胞變性，壞死。病變?nèi)绶磸?fù)持續(xù)發(fā)展，肝細(xì)胞呈團(tuán)塊狀再生，纖維結(jié)締組織增生，形成既無正常生理功能又不具正常肝小葉結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的假小葉。隨著肝細(xì)胞系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的紊亂，肝內(nèi)血液循環(huán)系統(tǒng)和膽汁泌排系統(tǒng)遭到破壞，加重肝組織的營養(yǎng)障礙，使肝硬化很快進(jìn)入失代償期[7]。對于肝硬化失代償期，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)除通過利尿、補(bǔ)充白蛋白、增強(qiáng)抗肝臟毒性和促進(jìn)肝細(xì)胞再生來阻緩病變惡化進(jìn)展以及防治并發(fā)癥外，尚缺乏特別有效的治療手段。

六味五靈片由連翹、五味子、靈芝孢子粉、女貞子和苣荬菜等藥物組成，以上諸藥物均有很好的抗肝損傷的作用，對四氯化碳造成的肝損傷大鼠有減輕肝臟變性及壞死作用，使肝糖原及核糖核酸含量恢復(fù)正常，顯著降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性。連翹清熱解毒、消腫散結(jié)，有較強(qiáng)的抗病毒作用，對急、慢性肝炎均有很好的療效；五味子益氣強(qiáng)肝，可保護(hù)肝細(xì)胞，再生因肝炎而受損的肝臟組織[8]；靈芝孢子粉有抗肝病病毒和抗肝纖維化的雙重作用，且可雙向調(diào)節(jié)免疫功能；女貞子補(bǔ)肝益腎，可減輕肝細(xì)胞變性、壞死和小葉間質(zhì)炎癥[9]；苣荬菜清熱解毒，涼血利濕，其所含豐富的谷氨酸與血氨結(jié)合，形成谷氨酰胺，解除組織代謝過程中所產(chǎn)生的氨對肝腎的損害[10-11]。本研究顯示,六味五靈片治療乙型肝炎所致失代償期肝硬化，對腹水、肝腎功能、門靜脈血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及中醫(yī)證候的改善均較為明顯，但單獨(dú)使用仍嫌藥效不足。

消臌利水方由全國首屆國醫(yī)大師、河南中醫(yī)學(xué)院終身教授李振華先生所創(chuàng)消癥軟肝飲化裁而成，由柴胡舒肝散、豬苓湯和三甲散加減變化而來，其中柴胡疏肝解熱、護(hù)肝鎮(zhèn)痛，白芍補(bǔ)血斂陰、柔肝止痛，郁金行氣解郁、涼血破瘀，香附理氣解郁，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，五藥相合，可抑制谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，升高白蛋白及白球比，縮小肝脾，恢復(fù)肝功能，提高乙肝抗原轉(zhuǎn)陰率。茯苓、白術(shù)、黃芪、黨參補(bǔ)氣健脾、利水消腫，與中醫(yī)“見肝病當(dāng)先實(shí)脾”理論相合，可明顯改善頑固性肝硬化腹水癥狀，降低血清膽紅素，防止和逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善肝臟的蛋白質(zhì)合成功能[12]。豬苓、大腹皮、澤瀉、冬瓜皮利水滲濕消腫，對低鈉有緩解作用，可增加尿量，有利于腹水消退，控制腹水復(fù)發(fā)[13]。枸杞、菊花、山茱萸、黃精補(bǔ)益肝腎、收斂固澀，與“乙癸同源”理論相合，有抗試驗(yàn)性肝損害和預(yù)防肝腎綜合征的作用。穿山甲散瘀消腫，龜板、鱉甲養(yǎng)肝腎陰、軟堅(jiān)散結(jié)，且均含豐富的動(dòng)物膠、角蛋白，可抑制結(jié)締組織增生[14]。本研究顯示六味五靈片聯(lián)合消臌利水方治療乙肝致失代償期肝硬化肝郁脾虛證可有效減少腹水，增加尿量，改善肝、腎功能，降低門靜脈高壓，緩解中醫(yī)癥狀，降低腹水復(fù)發(fā)率和肝腎綜合征的發(fā)生率、致死率。