劉小銀，周 暢，袁容娣，楊 梅

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科，重慶 400038)

NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，病因及發(fā)病機(jī)制不明[1]。NK/T細(xì)胞淋巴瘤主要發(fā)生在淋巴結(jié)外，按照發(fā)病部位可分為上呼吸-消化道型(UNKTL)及上呼吸-消化道外型(EUNKTL)。UNKTL原發(fā)部位為鼻、鼻腔、上呼吸或上消化道；EUNKTL的原發(fā)部位在上消化道和上呼吸道外，主要累及淋巴結(jié)外的其他部位，如軟組織、皮膚、睪丸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和脾臟等[2]。NK/T細(xì)胞淋巴瘤占惡性淋巴瘤的2%～10%，好發(fā)于成年男性，中位發(fā)病年齡約46歲，男女發(fā)病率之比為2∶1～4∶1。雖然NK/T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病率不是太高，但我國(guó)NK/T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家[3]。NK/T細(xì)胞淋巴瘤惡性程度高，呈侵襲性生長(zhǎng)，發(fā)展迅猛，對(duì)化療不敏感，愈后差。研究表明，在NK/T細(xì)胞淋巴瘤的早期，積極采取放射療法加化學(xué)療法治療，可有效提高患者的完全緩解率和5年生存率[4-5]。但NK/T細(xì)胞淋巴瘤早期臨床表現(xiàn)不典型，診斷難度大，容易誤診和漏診，為了提高對(duì)該疾病的診療和認(rèn)識(shí)水平，現(xiàn)將本科住院治療的1例NK/T細(xì)胞淋巴瘤首診為淚囊炎的病例報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，30歲，身高166 cm，體質(zhì)量52 kg。3個(gè)月前無(wú)明顯誘因發(fā)生左眼流淚、脹痛不適，不伴視物模糊，有眼紅，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行淚道沖洗檢查后診斷為“左眼淚道阻塞”，行鼻腔活檢術(shù)提示慢性炎癥，后未在進(jìn)行特殊檢查和治療，因癥狀進(jìn)一步加重，伴流膿，2017年3月6日來(lái)本院就治，門診檢查后以“左眼急性淚囊炎”收住入院。否認(rèn)傳染病史，無(wú)疫水、疫源接觸史，偶有吸煙，無(wú)飲酒史。入院時(shí)查體：雙眼淚腺區(qū)無(wú)腫塊，右眼淚囊區(qū)無(wú)壓痛，左眼淚囊區(qū)皮膚紅腫，壓痛明顯，左眼輕壓淚囊區(qū)有黃白色分泌物溢出，無(wú)淚囊皮膚瘺，上下瞼近內(nèi)眥部皮膚明顯紅腫，伴壓痛。入院后給予0.9%生理鹽水100 mL+頭孢唑林粉針1.0 g靜脈滴注，每天2次；妥布霉素滴眼液0.04 mL點(diǎn)左眼，每天6次，分別全身和眼局部抗生素抗感染治療，患者眼部病情有所好轉(zhuǎn)，但每晚不規(guī)則發(fā)熱，經(jīng)物理降溫或藥物降溫后，體溫能恢復(fù)正常，但易反復(fù)。3月8日耳鼻喉科會(huì)診后，建議行鼻腔沖洗，取組織行活檢，高度懷疑淋巴瘤。3月9日停頭孢唑林組抗生素靜脈滴注，改為0.9%生理鹽水250 mL+注射用青霉素鈉400萬(wàn)單位靜脈滴注(每天4次)和0.9%生理鹽水500 mL+注射用鹽酸萬(wàn)古霉素500 mg靜脈滴注(每天2次)；加替沙星眼液0.04 mL點(diǎn)左眼，每小時(shí)1次。眼部癥狀逐漸緩解，但發(fā)熱時(shí)有反復(fù)。3月16日患者因進(jìn)食牛奶后食物從鼻腔里流出，情緒崩潰，欲跳樓自殺，被值班人員勸阻后，拒絕再進(jìn)飲食。查體見軟腭與硬腭交界處有0.5 cm大小糜爛穿孔，由于活檢報(bào)告未歸，請(qǐng)腫瘤科、血液科等會(huì)診后考慮淋巴瘤，暫時(shí)予以物理降溫+賽來(lái)昔布對(duì)癥降溫，安撫患者情緒，后患者未再有過激行為，但情緒低落。3月18日，鼻腔新生物活檢報(bào)告示：小灶細(xì)胞異型，NK/T細(xì)胞淋巴瘤?；颊呒凹覍僖恢路艞壷委煟?月20日自動(dòng)出院。

靜脈血檢測(cè)示：白細(xì)胞11.12×109/L ↑，以中性粒細(xì)胞升高為主，紅細(xì)胞沉降率51.0 mm/h ↑，C反應(yīng)蛋白79.8 mg/L ↑，EB病毒衣殼抗體27.18 AU/mL ↑，凝血功能和肝腎功基本正常，血培養(yǎng)無(wú)細(xì)菌及真菌生長(zhǎng)。眼部分泌物細(xì)菌培養(yǎng)檢測(cè)到革蘭陽(yáng)性球菌，呈雙或短鏈狀，位于白細(xì)胞內(nèi)；前鼻鏡下見鼻腔內(nèi)大量干痂皮，臭味明顯，軟腭與硬腭交界處可見0.5 cm大小糜爛穿孔。鼻竇CT示：鼻竇內(nèi)軟組織影，下鼻甲缺如。眼眶MRI提示：左側(cè)淚囊較對(duì)側(cè)增大，可見結(jié)節(jié)狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，大小約1.1 cm×0.9 cm，左側(cè)上頜竇內(nèi)可見T2信號(hào)影填充，左側(cè)下鼻甲未見確切顯示，右側(cè)上頜竇、雙側(cè)篩竇、左側(cè)乳突內(nèi)少量T1長(zhǎng)T2信號(hào)影。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)示：糖原抗原CA724為10.30 μ/mL↑、胃蛋白酶源Ⅰ為30.20 ng/mL↓。淋巴結(jié)超聲檢查示：雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)腋窩、腹股溝淋巴結(jié)稍大。鼻腔新生物活檢+免疫組織化學(xué)結(jié)果示：黏膜慢性炎性壞死，炎性肉芽組織增生，小灶細(xì)胞異型，CD2(+)，CD3(+)，CD4(散在+)，CD7(+)，CD10(+)，Ki-67(60%+)，TIA-1(+)，EEER(+)，診斷為NK/T細(xì)胞淋巴瘤。EB病毒在部分細(xì)胞胞漿陽(yáng)性表達(dá)，成深棕色或棕黑色(黑色箭頭所指)；小灶細(xì)胞異型，部分細(xì)胞核型稍顯怪異(黑色箭頭所指)，見圖1。

A：鼻腔新生物EB病毒免疫組織化學(xué)染色；B：鼻腔新生物HE病理染色

2 討 論

1997年WHO第1次提出結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的概念，2001年將其作為一種獨(dú)立的臨床病理分型并正式列入WHO關(guān)于惡性淋巴瘤的新分類。在2008版的WHO分類中為避免混淆把發(fā)生在鼻腔及鼻腔以外的部位者統(tǒng)稱為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型[6]。鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤大部分來(lái)源于成熟的NK細(xì)胞，少部分來(lái)源于NK樣T細(xì)胞，因此稱之為NK/T細(xì)胞淋巴瘤。

目前，NK/T細(xì)胞淋巴瘤的具體發(fā)病機(jī)制不明確。文獻(xiàn)報(bào)道NK/T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生和EB病毒感染關(guān)系密切，且EBV DNA的拷貝數(shù)與疾病嚴(yán)重程度正相關(guān)[7]。分子遺傳學(xué)方面的研究發(fā)現(xiàn)，最常見的遺傳學(xué)異常是6q21-25缺失或6p10插入，2個(gè)經(jīng)常發(fā)生的斷裂位點(diǎn)也已確認(rèn)，即Xp21-pter和8p23[8]。NK/T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)病部位除鼻腔外，鼻咽部、皮膚、軟組織、胃腸道、脾、肺、睪丸等也可以發(fā)生。在流行病學(xué)上具有典型的人群差異和地域差異，男女發(fā)病率之比為2∶1～4∶1，多發(fā)于亞洲地區(qū)，尤其是我國(guó)南部及東南亞等國(guó)家，較少發(fā)生在西方國(guó)家[9]。NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床表現(xiàn)分為早期及晚期，早期臨床表現(xiàn)不典型，多為鼻塞、流涕及涕中帶血等鼻部非特異性癥狀；晚期的主要表現(xiàn)以中線部位損毀性病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)，多出現(xiàn)流膿血涕、鼻腔大量壞死性干痂、反復(fù)發(fā)熱、頸部包塊、硬腭潰爛、牙痛、頜面部腫脹、眼球腫脹、視力下降等[10]。NK/T細(xì)胞淋巴瘤惡性程度高，療效和預(yù)后差，早期診治可有效提高患者的完全緩解率和5年生存率[4-5]。但NK/T細(xì)胞淋巴瘤早期臨床表現(xiàn)不典型，診斷難度大，容易漏診和誤診為鼻部炎癥、鼻息肉、鼻腔鼻竇良性腫瘤及其他惡性腫瘤等，將NK/T細(xì)胞淋巴瘤首診或誤診為淚囊炎的病例十分罕見，偶有文獻(xiàn)報(bào)道[11-12]。

回顧文中病例，患者疾病最初的癥狀不明顯，以眼部不適為主，左眼淚道阻塞，第一次鼻腔組織活檢在外院進(jìn)行，結(jié)果示慢性炎癥，后未在進(jìn)行特殊檢查和治療。3個(gè)月后因癥狀加重來(lái)本院就診，也是主訴眼部不適，考慮到左眼淚囊區(qū)有皮膚紅腫、流膿、壓痛等典型炎癥癥狀，再結(jié)合之前的活檢結(jié)果，首診為“左眼急性淚囊炎”。急性淚囊炎是淚道系統(tǒng)常見的急性細(xì)菌感染性疾病，表現(xiàn)為溢淚、流膿、淚囊區(qū)皮膚紅腫壓痛、體溫升高等，使用抗菌藥物抗感染和手術(shù)引流后癥狀控制好[13]。而本文中病例在使用廣譜抗生素后，眼部癥狀緩解，但依然反復(fù)高熱，這和急性淚囊炎的臨床表現(xiàn)不符。再次行鼻腔新生物活檢，直到10 d后才發(fā)回活檢報(bào)告，診斷為NK/T細(xì)胞淋巴瘤，這期間患者反復(fù)發(fā)熱，身心疲憊，在出現(xiàn)“食物從鼻腔流出”后，情緒崩潰，意圖自殺。整個(gè)病程歷時(shí)約4個(gè)月，進(jìn)行性加重，但卻沒有達(dá)到患者和醫(yī)護(hù)所期望的診斷效率，病情不斷惡化。更是因?yàn)闆]有確診而不能及時(shí)采取激素治療、放療或者化療等治療手段，高熱降溫處理效果欠佳且抗癌治療時(shí)機(jī)被延誤。分析誤診漏診的原因如下[14-15]:(1)發(fā)病率不高，臨床醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，鼻腔檢查不仔細(xì)；(2)疾病早期缺乏特異性表現(xiàn)，臨床癥狀不典型；(3)普通病理染色也缺乏特異性表現(xiàn)；(4)病變部位在黏膜下，被大量壞死組織覆蓋，活檢時(shí)不易正確、準(zhǔn)確取材。

NK/T細(xì)胞淋巴瘤的確診主要依賴于組織活檢和免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)，免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果是確診的基石[16-17]。本病例免疫組織化學(xué)結(jié)果中CD3、CD10、EEER、CD2等均(+)，Ki-67(60%+)，這和多例典型的NK/T細(xì)胞淋巴瘤報(bào)道結(jié)果相似[15,18]，因此本例患者確診為NK/T細(xì)胞淋巴瘤的病理證據(jù)充足。NK/T細(xì)胞淋巴瘤實(shí)驗(yàn)室的血清檢測(cè)不具有特異度，但EB病毒衣殼抗體的升高和疾病具有高度相關(guān)性，可以協(xié)助診斷NK/T細(xì)胞淋巴瘤[19]。本病例中，患者的血EB病毒衣殼抗體顯著升高，免疫組織化學(xué)結(jié)果EB病毒也有陽(yáng)性表達(dá)，和絕大多數(shù)病例報(bào)道的情況相似[20-21]。高分辨率的CT和MRI在NK/T細(xì)胞淋巴瘤中也無(wú)特異性表現(xiàn)，與炎癥難以鑒別。但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，CT可用于檢測(cè)NK/T細(xì)胞淋巴瘤在治療過程中對(duì)放療的反應(yīng)性，也可用于對(duì)預(yù)后的分析；MRI可以用于判斷疾病的范圍，為NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床分期提供依據(jù)[22]。鑒于NK/T細(xì)胞淋巴瘤早期確診的困難性，應(yīng)該提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)和警惕性。對(duì)于經(jīng)一般治療無(wú)效，涕中帶血，長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)熱等患者要考慮淋巴瘤的可能；對(duì)于鼻腔的檢查要仔細(xì)，發(fā)現(xiàn)鼻腔黏膜壞死或新生物者，活檢時(shí)應(yīng)多部位、深層次活檢，同時(shí)避免組織受壓，對(duì)于可疑病例需多次活檢[23-24]。

NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一種少見疾病，目前大多數(shù)研究為回顧性研究和小樣本前瞻性研究。沒有大宗的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)比較不同方案的療效，因此對(duì)NK/T細(xì)胞淋巴瘤沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。本病治療方法包括單獨(dú)放療、單獨(dú)化療、放化療聯(lián)合治療及造血干細(xì)胞移植[25]。大量研究表明，單獨(dú)放療及放療聯(lián)合化療的方式明顯優(yōu)于單獨(dú)化療者，臨床大部分患者采取放療聯(lián)合化療的治療方式[26]。在疾病早期采取放療聯(lián)合化療的治療方式可有效提高患者的完全緩解率和5年生存率[4-5]。本文中患者已發(fā)展為NK/T細(xì)胞淋巴瘤晚期，在確診為NK/T細(xì)胞淋巴瘤后，即放棄治療，自動(dòng)出院，無(wú)法追蹤到病情的后續(xù)發(fā)展，這是該病例報(bào)道的不足之處。

該病例提示NK/T細(xì)胞淋巴瘤病情發(fā)展快，對(duì)化療不敏感，預(yù)后差。早期診斷對(duì)疾病的預(yù)后和改善生存率十分重要，但是該病早期臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，容易誤診和漏診，以至于延誤病情、影響預(yù)后。因此要提高警惕，加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，當(dāng)眼部癥狀與反復(fù)高熱等全身癥狀不相符時(shí)應(yīng)高度警惕，對(duì)疑似病例盡早、反復(fù)活檢，以排查或確診，才能把握住疾病的最佳治療時(shí)機(jī)。