林冠霞 黃偉峰 史美娜 徐桂華

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)發(fā)病機(jī)制尚不清楚,遺傳、免疫、環(huán)境等單一或共同致病,多認(rèn)為是遺傳易感人群受環(huán)境影響,對(duì)免疫、非免疫系統(tǒng)激活,致使炎癥反應(yīng)出現(xiàn),破壞腸黏膜屏障引起［1］。UC一般對(duì)直腸先累及,后慢慢往全結(jié)腸蔓延,易反復(fù)發(fā)作,其治療以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等為主。受UC機(jī)體免疫功能低下、治療藥物特點(diǎn)(免疫抑制)影響,UC易繼發(fā)或合并巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)感染［2］,且炎癥本身是CMV感染易感因子［3］。近年來(lái)臨床上UC合并CMV感染比例逐年增多,且CMV感染是加重UC病情或?qū)е码y治性UC發(fā)生的重要原因［4］。為此了解UC與CMV感染的關(guān)系,或UC合并CMV感染的臨床特點(diǎn),對(duì)制定相應(yīng)的治療方案,改善患者預(yù)后具有十分重要的意義。本研究對(duì)2013年1月至2017年10月收治的300例UC患者的相關(guān)資料進(jìn)行回顧性分析,通過(guò)CMV感染與否分組探討UC合并CMV感染的臨床特點(diǎn)及結(jié)局,以為臨床疾病診治提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 病例源于廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科2013年1月至2017年10月收治的UC患者。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；(2)經(jīng)結(jié)腸鏡、黏膜病理學(xué)檢查確診；(3)CMV篩查；(4)相關(guān)資料完整。排除合并腸結(jié)核等其他感染性腸炎、遺傳代謝性疾病、其他病原體感染、隨訪時(shí)間不超過(guò)3個(gè)月、相關(guān)資料不全等患者。共入組UC患者300例。根據(jù)合并CMV感染與否分組,合并CMV感染80例者為觀察組,未合并CMV感染者220例為對(duì)照組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者均知情并簽署同意書。

1.2 CMV感染判定標(biāo)準(zhǔn)［6］300例患者入院均進(jìn)行CMV篩查:(1)外周血中CMV抗原陽(yáng)性的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(White blood cell count,WBC)在5個(gè)/(5×104個(gè))以上；(2)CMV免疫球蛋白M(Immunoglobulin M,IgM)1.0IU/ml及以上,或CMV DNA 500拷貝/ml以上；(3)腸道組織蘇木素伊紅染色顯示“牛眼征”,或細(xì)胞核內(nèi)顯示經(jīng)透明帶包繞之包涵體(見(jiàn)圖1a),或免疫組化顯示CMV抗原陽(yáng)性(見(jiàn)圖1b)。3項(xiàng)中滿足一項(xiàng)則判斷為CMV感染。

圖1 腸道組織HE及免疫組化染色a.Hematoxylin-eosin staining of intestinal tissues×40 shows inclusion body of CMV；b.Immunohistochemical staining×140 shows positive antigen of CMVFig.1 HE and imunohistochemical staining of intestinal tissues

1.3 臨床資料 對(duì)觀察組與對(duì)照組患者基本信息(年齡、性別)、疾病特點(diǎn)(病程、部位、程度、類型、既往治療用藥情況)、臨床癥狀(如發(fā)熱、腹痛),實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［如WBC、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、白蛋白(albumin,ALB)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLT)、超敏 C反應(yīng)蛋白(hypersensitivity C reactive protein,hs-CRP)、血細(xì)胞沉降率(blood sedimentation rate,BSR)］,結(jié)腸鏡檢查結(jié)果,入院后治療情況(手術(shù)治療、藥物治療)及結(jié)局等進(jìn)行整理分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理,計(jì)數(shù)資料以%表示,進(jìn)行χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示,組間進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),非正態(tài)分布者以中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))表示,組間進(jìn)行Mann-Whitney U檢驗(yàn)；p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疾病特點(diǎn) 觀察組病程明顯短于對(duì)照組,重度患者比例明顯大于對(duì)照組,既往糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑使用率均明顯高于對(duì)照組,糖皮質(zhì)激素依賴、糖皮質(zhì)激素抵抗比例均明顯大于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)；兩組性別、年齡、疾病部位差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 臨床特征 觀察組發(fā)熱、腹痛、體質(zhì)量下降癥狀比例均明顯大于對(duì)照組(p＜0.05),觀察組Hb、ALB、hs-CRP水平均明顯低于對(duì)照組,BSR明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)；觀察組結(jié)腸鏡下顯示潰瘍率明顯高于對(duì)照組,發(fā)病后糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑用藥率均明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 結(jié)局 觀察組患者經(jīng)抗病毒、糖皮質(zhì)激素等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)44例,好轉(zhuǎn)率55.00%；對(duì)照組患者經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)175例,好轉(zhuǎn)率79.55%。觀察組好轉(zhuǎn)率明顯低于對(duì)照組(χ2＝17.933,P＝0.000)。

表1 兩組患者疾病程、部位、程度、類型、既往治療用藥情況比較Tab.1 Comparison of course of disease,location,degree,type,medication in the past between the two groups

3 討論

CMV為人類皰疹病毒β亞科成員之一,由衣殼蛋白、包膜糖蛋白及被膜蛋白包繞雙鏈DNA核心構(gòu)成,病毒體結(jié)構(gòu)較大,可通過(guò)唾液、血液、精液等體液接觸傳播［7］。CMV感染后會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸炎、肺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生,但對(duì)免疫功能正常人體來(lái)說(shuō),CMV感染通常難以引發(fā)結(jié)腸炎［8］。近年來(lái)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),意大利活動(dòng)性UC人群中CMV感染率高達(dá)32.90%［9］,而亞洲 UC人群中CMV感染率43.10%［10］。本研究UC患者中CMV感染率26.67%,比上述調(diào)查結(jié)果低,提示UC人群中CMV感染有地區(qū)或地域特點(diǎn),也可能與CMV篩查方法、判斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。

通過(guò)與UC未合并CMV感染患者比較,本研究分析UC合并CMV感染疾病特點(diǎn)、臨床特征及結(jié)局情況。疾病特點(diǎn)方面,發(fā)現(xiàn)UC合并CUV感染病程相比未感染者顯著短,是因?yàn)閷?duì)病程較長(zhǎng)患者來(lái)說(shuō),其機(jī)體免疫代償能力通常有所恢復(fù),抵抗CMV感染能力得到一定程度的增強(qiáng),而CMV感染患者血清Hb、ALB水平比未感染者顯著低證實(shí)這一點(diǎn)。徐剛等［11］通過(guò)Logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)Hb 100 g/L及以上、ALB 30 g/L及以上是CMV感染的保護(hù)因子。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)UC合并CMV感染患者病情相比未感染者重,這可能與CMV感染導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素難治有關(guān),但目前關(guān)于CMV感染與UC患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系仍有爭(zhēng)議。本研究還發(fā)現(xiàn)既往有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療的UC患者合并CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯高,出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素依賴、糖皮質(zhì)激素抵抗的幾率大,這可能與糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)破壞、引發(fā)炎癥反應(yīng),更利于CMV感染。我國(guó)相關(guān)指南［5］提出,難治性UC即激素依賴、對(duì)激素、免疫抑制劑治療無(wú)效或不能耐受激素者。臨床特征方面,發(fā)現(xiàn)UC合并CMV感染患者發(fā)熱、腹痛、體質(zhì)量下降發(fā)生率相比未感染者明顯高,因?yàn)镃MV感染后多表現(xiàn)出發(fā)熱、腹痛、排便頻率多等癥狀,與活動(dòng)性UC癥狀類似,兩者合并則疊加。UC合并CMV感染患者在內(nèi)鏡下多見(jiàn)潰瘍,其中縱行潰瘍、深大潰瘍、蟲蝕樣潰瘍、鑿洞樣潰瘍相比未感染者顯著多,與楊紅等［12］結(jié)果基本相符,本研究推測(cè)可通過(guò)內(nèi)鏡下縱行潰瘍、鑿洞樣潰瘍等特點(diǎn)預(yù)測(cè)UC合并CMV感染。馮婷等［13］調(diào)查顯示UC合并CMV感染患者發(fā)病后糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑應(yīng)用率均顯著高于未合并CMV感染者,但CMV感染者激素難治性大,多需補(bǔ)救,本研究激素、免疫抑制劑應(yīng)用率與之相符,但本研究未詳細(xì)描述激素用藥情況,而是從臨床結(jié)局上進(jìn)行描述。

表2 兩組患者臨床特征比較Tab.2 Comparison of clinical features between the two groups

本研究發(fā)現(xiàn)UC合并CMV感染患者好轉(zhuǎn)率比未感染者顯著低,這一方面可能與CMV感染后具有終身帶毒、潛伏-再激活特點(diǎn)有關(guān),另一方面可能與難治性UC有關(guān)。CMV在UC患者某些病變區(qū)域潛伏,加重該部位結(jié)腸黏膜損傷,進(jìn)而導(dǎo)致患者結(jié)局差。賈國(guó)葆等［14］認(rèn)為一旦檢測(cè)到CMV感染,需馬上給予更昔洛韋抗病毒治療,緩慢減弱激素劑量且停止使用免疫抑制劑。張春虹等［15］研究表明激素難治性UC發(fā)生可能與CMV感染有關(guān),經(jīng)由多種機(jī)制將MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路激活,對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、炎癥等過(guò)程介導(dǎo),進(jìn)而導(dǎo)致激素難治性UC反復(fù)發(fā)作,延期不愈。由于本研究為回顧性分析,關(guān)于UC合并CMV感染治療方法有待日后通過(guò)多中心研究進(jìn)一步探討。

綜上,UC合并CMV感染患者既往應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑比例大,病情較嚴(yán)重,發(fā)熱等臨床癥狀更多；縱行潰瘍、鑿洞樣潰瘍等發(fā)現(xiàn)時(shí)需高度警惕CMV感染發(fā)生；CU合并CMV感染患者預(yù)后差。

利益沖突:無(wú)