谷順明，梁錫臣，楊志紅

（安徽國星生物化學(xué)有限公司，安徽省雜環(huán)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，安徽馬鞍山243000）

6（5H）-菲啶酮是一類含氮原子的生物堿類化合物。該類物質(zhì)具有較強(qiáng)的抗腫瘤、抗病毒、抑制乙酰膽堿酯酶等生物活性，其中一些生物堿已經(jīng)被用于治療重癥肌無力、肌病以及神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。因此，開發(fā)菲啶酮類化合物的合成方法具有重要的實(shí)用價(jià)值。

目前菲啶酮類化合物的合成方法：第一種是由Suzuki Cross-Couping合成取代后的2-氟聯(lián)苯-2-腈，加入氫氧化鉀合成菲啶酮；第二種是由9-芴酮肟在175℃～180℃的條件下發(fā)生貝克曼重排合成該產(chǎn)物；第三種是在金屬鈀的催化下，鄰位取代的碘苯和鄰溴苯甲酰胺類物質(zhì)可以發(fā)生反應(yīng)得到產(chǎn)物；第四種是以9-氫-芴-9-酮作為原料，在疊氮化鈉和硫酸的作用下反應(yīng)得到產(chǎn)物。上述合成菲啶酮類物質(zhì)的方法一般均存在反應(yīng)溫度高、需要貴重金屬，或者安全、污染性較差、原子經(jīng)濟(jì)性一般等問題，反應(yīng)原料昂貴且不易得，使得這些合成路線在工業(yè)生產(chǎn)中受到了一定的限制。

本文主要研究了以2-碘-苯甲酰氯為原料發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成菲啶酮的方法，并對反應(yīng)的條件進(jìn)行了優(yōu)化。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要原料

2-碘-苯甲酰氯、苯胺、叔丁醇鉀、AIBN。

1.2 合成原理

以2-碘-苯甲酰氯（1）為起始原料，與苯胺進(jìn)行反應(yīng)得到2-碘-N-苯基苯甲酰胺（2），然后在叔丁醇鉀為催化劑的條件下反應(yīng)生成菲啶酮（3），反應(yīng)式見右。

1.3 菲啶酮的合成方法

（1）2-碘-N-苯基苯甲酰胺的合成方法：將266 g（1 mol，1.0 equiv）的2-碘-苯甲酰氯加入到500 mL的二氯甲烷溶劑中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下對反應(yīng)體系進(jìn)行降溫，降溫到體系為0℃左右，同時(shí)滴加111.6 g（1.2 mol，1.2 equiv）的苯胺和 121.2 g（1.2 mol，1.2 equiv）的三乙胺與200 mL的二氯甲烷混合液，滴加過程大約20 min左右，保證體系溫度小于10℃。滴加結(jié)束后將體系升溫至22℃反應(yīng)2 h。反應(yīng)結(jié)束后加入300 mL的水進(jìn)行猝滅，靜置分層，取下層二氯甲烷層，用無水硫酸鈉除水后脫溶得到306.8 g的結(jié)晶固體2-碘-N-苯基苯甲酰胺，粗收率為95%。

（2）菲啶酮的合成方法：將 323 g（1 mol，1 equiv）的2-碘-N-苯基苯甲酰胺、AIBN和叔丁醇鉀放入燒瓶中并且倒入500 mL的溶劑后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下加熱反應(yīng)。反應(yīng)一段時(shí)間，對體系進(jìn)行減壓蒸餾，除去溶劑后得到固體殘?jiān)?，?00 mL的水對固體殘?jiān)M(jìn)行打漿后過濾，得到的固體烘干即為產(chǎn)物菲啶酮粗品。

產(chǎn)物檢測方法為氣相色譜面積歸一法；色譜柱：SE-30；色譜柱規(guī)格：30 m×0.32 mm×0.5μm。進(jìn)樣口溫度260℃；檢測器溫度260℃；采用程序升溫法，色譜柱起始溫度 80℃，維持 5 min；升溫速率 15℃/min，末溫230℃，維持 8 min。

2 分析與討論

2.1 催化劑種類對反應(yīng)的影響

將 323 g（1 mol，1 equiv）的 2- 碘 -N- 苯基苯甲酰胺、32.8 g（0.2 mol，0.2 equiv）AIBN 和 2 mol不同的堿放入燒瓶中并且倒入500 mL的甲苯后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下加熱到50℃反應(yīng)。反應(yīng)8 h結(jié)束后，對體系進(jìn)行減壓蒸餾，除去溶劑后得到固體殘?jiān)?，?00 mL的水對固體殘?jiān)M(jìn)行打漿后過濾，得到的固體烘干后即得到產(chǎn)物菲啶酮粗品。計(jì)算產(chǎn)物的產(chǎn)率。反應(yīng)結(jié)果如表1所示。

表1 催化劑種類對反應(yīng)的影響

從表1可以看出，K2CO3、NaOH、KOH對反應(yīng)的發(fā)生沒有作用；吡啶、三乙胺、DMAP的產(chǎn)率相對接近為0.27～0.3之間，效果不是非常好；DBU和叔丁醇鉀的產(chǎn)率相對較高，所以最終確定以叔丁醇鉀作為反應(yīng)的催化劑。

2.2 催化劑用量對反應(yīng)的影響

將 323 g（1 mol，1 equiv）的 2- 碘 -N- 苯基苯甲酰胺、32.8 g（0.2 mol，0.2 equiv）AIBN 和不同用量的叔丁醇鉀放入燒瓶中并且倒入500 mL的甲苯后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下加熱到50℃反應(yīng)。反應(yīng)8 h結(jié)束后，對體系進(jìn)行減壓蒸餾，除去溶劑后得到固體殘?jiān)?00 mL水對固體殘?jiān)M(jìn)行打漿后過濾，得到的固體烘干物即為產(chǎn)物粗菲啶酮。計(jì)算產(chǎn)物的產(chǎn)率。反應(yīng)結(jié)果如表2所示。

表2 催化劑的用量對反應(yīng)的影響

從表2可以看出，隨著n（叔丁醇鉀）∶n（2-碘-N-苯基苯甲酰胺）比例不斷升高，此反應(yīng)產(chǎn)率逐漸上升，當(dāng)比例大于5時(shí)產(chǎn)率基本沒有變化；所以確定n（叔丁醇鉀）∶n（2-碘-N-苯基苯甲酰胺）比例為5時(shí)最佳。

2.3 溶劑種類對反應(yīng)的影響

將 323 g（1 mol，1 equiv）的 2- 碘 -N- 苯基苯甲酰胺、32.8 g（0.2 mol，0.2 equiv）AIBN 和 560 g（5 mol，5 quiv）的叔丁醇鉀放入燒瓶中并且倒入500 mL的不同的溶劑后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下加熱到50℃反應(yīng)。反應(yīng)8 h結(jié)束后，對體系進(jìn)行減壓蒸餾，除去溶劑后得到固體殘?jiān)?，?00 mL的水對固體殘?jiān)M(jìn)行打漿后過濾，得到的固體烘干物即為產(chǎn)物粗菲啶酮。計(jì)算產(chǎn)物的產(chǎn)率。反應(yīng)結(jié)果如表3所示。

表3 溶劑種類對反應(yīng)的影響

從表3可以看出，甲基叔丁基醚作為溶劑時(shí)效果最好，所以確定甲基叔丁基醚作為溶劑。

2.4 溫度對反應(yīng)的影響

將 323 g（1 mol，1 equiv）的 2- 碘 -N- 苯基苯甲酰胺、32.8 g（0.2 mol，0.2 equiv）AIBN 和 560 g（5 mol，5 quiv）的叔丁醇鉀放入燒瓶中并且倒入500 mL的甲基叔丁基醚后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下加熱到不同的溫度反應(yīng)。反應(yīng)8 h結(jié)束后，對體系進(jìn)行減壓蒸餾，除去溶劑后得到固體殘?jiān)?00 mL的水對固體殘?jiān)M(jìn)行打漿后過濾，得到的固體烘干物即為產(chǎn)物粗菲啶酮。計(jì)算產(chǎn)物的產(chǎn)率。反應(yīng)結(jié)果如表4所示。

表4 溫度對反應(yīng)的影響

從表4可以看出，隨著溫度升高，產(chǎn)物的產(chǎn)率呈現(xiàn)出一種上升的趨勢，當(dāng)溫度為55℃時(shí)，菲啶酮的產(chǎn)率達(dá)到了99%，因而確定最佳的反應(yīng)溫度為55℃。

2.5 反應(yīng)時(shí)間對反應(yīng)的影響

將 323 g（1 mol，1 equiv）的 2- 碘 -N- 苯基苯甲酰胺、32.8 g（0.2 mol，0.2 equiv）AIBN 和 560 g（5 mol，5 quiv）的叔丁醇鉀放入燒瓶中并且倒入500 mL的甲基叔丁基醚后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下加熱到回流條件下反應(yīng)。反應(yīng)8 h結(jié)束后，對體系進(jìn)行減壓蒸餾，除去溶劑后得到固體殘?jiān)?，?00 mL的水對固體殘?jiān)M(jìn)行打漿后過濾，得到的固體烘干物即為產(chǎn)物粗菲啶酮。計(jì)算產(chǎn)物的產(chǎn)率。反應(yīng)結(jié)果如表5所示。

表5 反應(yīng)時(shí)間對反應(yīng)的影響

從表5可以看出，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為6 h時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)率達(dá)到99%，因而確定反應(yīng)時(shí)間為6 h。

3 結(jié)論

本文主要研究了以2-碘-苯甲酰氯為原料發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)生成菲啶酮，并對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

經(jīng)過以上優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，確定2-碘-N-苯基苯甲酰胺和叔丁醇鉀的物質(zhì)的量比為1∶5，反應(yīng)最佳溶劑為甲基叔丁基醚，反應(yīng)溫度為55℃，反應(yīng)時(shí)間為6 h，在此條件下反應(yīng)，最終粗菲啶酮的產(chǎn)率為99%。