周利勝 李杰文 謝偉瓊

【摘要】 目的：探討阿托伐他汀對(duì)腦梗死頸動(dòng)脈斑塊患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性及血管內(nèi)皮功能的影響。方法：選取2015年6月-2017年6月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦梗死頸動(dòng)脈斑塊患者120例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A組、B組和C組，每組40例。A組接受常規(guī)基礎(chǔ)治療，B組加用常規(guī)劑量阿托伐他?。?0 mg/次），C組加用大劑量阿托伐他汀（40 mg/次），持續(xù)治療6個(gè)月。分別于治療前、治療6個(gè)月后采用彩色超聲診斷儀測(cè)定三組患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（intima media thickness，IMT）并計(jì)算斑塊積分，測(cè)定三組患者的血脂組分、血清一氧化氮（NO）、血管內(nèi)皮素-1（ET-1）、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）水平和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，同時(shí)評(píng)價(jià)三組臨床治療效果。結(jié)果：治療后，B、C組患者的IMT值和斑塊積分均明顯低于治療前；B組IMT值和斑塊積分比A組均明顯降低，C組比A、B組均降低得更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，B、C組患者的血清NO和VEGF水平均明顯高于治療前，ET-1和sICAM-1水平均明顯低于治療前；B組NO和VEGF水平比A組均明顯升高，ET-1和sICAM-1水平均明顯降低；C組NO和VEGF水平比A、B組均升高得更顯著，ET-1和sICAM-1水平均降低得更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，B、C組的血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均明顯低于治療前，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平明顯高于治療前；B組TC、TG、LDL-C水平比A組均明顯降低，HDL-C水平明顯升高；C組TC、TG、LDL-C水平比A、B組均降低得更顯著，HDL-C水平均升高得更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：阿托伐他汀能夠有效減少腦梗死頸動(dòng)脈斑塊患者的頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度和斑塊積分，顯著改善患者的血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，并且大劑量的阿托伐他汀效果更明顯，建議臨床在治療腦梗死時(shí)應(yīng)用大劑量的阿托伐他汀。

【關(guān)鍵詞】 腦梗死； 頸動(dòng)脈斑塊； 血管內(nèi)皮功能； 阿托伐他汀

【Abstract】 Objective：To explore the effect of Atorvastatin on carotid plaque stability and vascular endothelial function in patients with cerebral infarction.Method：A total of 120 patients with cerebral infarction and carotid plaques treated in neurology department of our hospital from June 2015 to June 2017 were selected as the research objects.According to the random number table method，they were divided into group A，group B and group C.The group A was received routine treatment，the group B was treated with conventional dose of Atorvastatin （20 mg each time），the group C was treated with high dose Atorvastatin （40 mg each time）.All patients were received continuous treatment for 6 months.The intima media thickness（IMT），the plaque score，the serum lipid，the levels of serum nitric oxide（NO），endothelin-1（ET-1），soluble intercellular adhesion molecule-1（sICAM-1） and vascular endothelial growth factor（VEGF） were detected and calculated by color Doppler ultrasound before treatment and after 6 months of treatment among the three groups.At the same time，the clinical therapeutic effect of three groups were evaluated.Result：After treatment，the IMT values and plaque scores in group B and C were significantly lower than those before treatment；the IMT value and plaque score in group B were significantly lower than those in group A and those in group C were decreased more significantly than those in group A and B，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the levels of serum NO and VEGF in group B and C were significantly higher than those before treatment，the levels of ET-1 and sICAM-1 were significantly lower than those before treatment；the levels of serum NO and VEGF in group B were significantly higher than those in group A，the levels of ET-1 and sICAM-1 were significantly lower than those in group A；the levels of serum NO and VEGF in group C were increased more significantly than those in group A and B，the levels of ET-1 and sICAM-1 were decreased more significantly than those in group A and B，the differences were statistically significant （P<0.05）.After treatment，the levels of serum total cholesterol （TC），triglyceride （TG） and low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） in group B and C were significantly lower than those before treatment，the level of high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） was significantly higher than that before treatment；the levels of TC，TG and LDL-C in group B were significantly lower than those in group A，the level of HDL-C was significantly higher than that in group A；the levels of TC，TG and LDL-C in group C were decreased more significantly than those in group A and B，the level of HDL-C was increased more significantly than those in group A and B，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Atorvastatin can effectively reduce carotid intima media thickness and plaque scores in patients with cerebral infarction， and greatly improve vascular endothelial function which leads to the stability of carotid atherosclerotic plaque.High dose Atorvastatin has more obvious effect，so it is suggested that high dose Atorvastatin could be adopted in the treatment of cerebral infarction in clinic.

【Key words】 Cerebral infarction； Carotid plaque； Vascular endothelial function； Atorvastatin

First-authors address：Gaoming District Peoples Hospital of Foshan City，F(xiàn)oshan 528500，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.20.008

腦梗死亦稱缺血性腦卒中，為神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病，具有較高的發(fā)病率、致殘率和病死率，對(duì)生命健康造成威脅[1]。頸動(dòng)脈粥樣硬化為腦梗死的重要致病因素之一，并且其危險(xiǎn)性隨著頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的降低而增加[2]。研究表明，血管內(nèi)皮功能障礙參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展過程，并且血管內(nèi)皮功能與血脂水平和動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系十分密切[3-4]。因此，采取有效的治療手段以改善血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是防治腦梗死的重要策略[5]。阿托伐他汀鈣是目前應(yīng)用最廣泛的降脂類藥物，臨床藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)阿托伐他汀鈣能夠控制動(dòng)脈粥樣硬化形成[6]。在本研究中，筆者就不同劑量阿托伐他汀鈣對(duì)腦梗死頸動(dòng)脈斑塊患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性及血管內(nèi)皮功能的影響進(jìn)行了研究，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月-2017年6月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦梗死頸動(dòng)脈斑塊患者120例作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)過頭顱影像學(xué)（CT、MRI）檢查證實(shí)；（2）頸部血管彩超證實(shí)均存在頸部動(dòng)脈粥樣硬化；（3）近2個(gè)月內(nèi)未服用過任何降脂類藥物；（4）患者均知曉本次研究且積極配合，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：非動(dòng)脈粥樣硬化引起的腦梗死；合并血液系統(tǒng)疾??；嚴(yán)重肝、腎功能異常；腦出血、腦腫瘤及其他惡性腫瘤。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A組、B組和C組，每組40例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 A組患者接受常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括使用阿司匹林腸溶片、降糖、降壓、改善微循環(huán)和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等。B組患者加用常規(guī)劑量阿托伐他汀鈣片（立普妥，生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051407），口服，20 mg/次。C組患者加用大劑量阿托伐他汀，口服，40 mg/次。三組患者均持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢測(cè)：采用日立（HI VISION Ascendus）彩色多普勒超聲儀，由專業(yè)人員采用7.5～10 MHz探頭頻率依次縱切掃描雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈分叉部、頸內(nèi)動(dòng)脈起始部及頸外動(dòng)脈。檢查結(jié)束后將探頭旋轉(zhuǎn)90°作橫切探查，測(cè)定頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）。（2）斑塊積分：0分為無斑塊；1分為1個(gè)斑塊且直徑<30%管徑；2分為1個(gè)斑塊且直徑為30%～50%管徑，或者多個(gè)斑塊直徑<30%管徑；3分為1個(gè)斑塊，直徑>50%管徑，或者多個(gè)斑塊直徑為30%～50%管徑[7]。（3）血清脂質(zhì)水平測(cè)定：所有患者于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血3 mL，靜置后3 000 r/min離心5 min制備血清，采用全自動(dòng)血生化分析儀（日立HITACHI-7170）及其配套專用試劑盒由專業(yè)檢驗(yàn)人員測(cè)定血清血脂成分，包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），各項(xiàng)指標(biāo)正常范圍參照《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[8]。（4）血管內(nèi)皮功能指標(biāo)測(cè)定：所有患者于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血3 mL，靜置后3 000 r/min離心5 min制備血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法ELISA法檢測(cè)血清ET-1、sICAM-1和VEGF水平，試劑盒購自上?；馍锛夹g(shù)有限公司；采用硝酸還原酶法測(cè)定血清NO，試劑盒購自南京建成生物科技有限公司，所有指標(biāo)的測(cè)定均由專業(yè)人員嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行；血管內(nèi)皮功能指標(biāo)均送至廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心檢驗(yàn)，以上所有指標(biāo)分別于治療前、治療6個(gè)月后進(jìn)行測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的一般資料比較 A組男28例，女12例；年齡45～80歲，平均（64.8±5.2）歲；合并疾病：高血壓8例，糖尿病5例。B組男26例，女14例；年齡45～78歲，平均（63.4±4.8）歲；合并疾病：高血壓6例，糖尿病4例。C組男27例，女13例；年齡45～80歲，平均（65.2±5.8）歲；合并疾病：高血壓7例，糖尿病6例。三組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組患者的IMT值和斑塊積分比較 治療后，B、C組IMT值和斑塊積分均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A組與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后B組IMT值和斑塊積分比A組均明顯降低，C組比A、B組均降低得更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 三組患者的血脂水平比較 治療后，B、C組的TC、TG、LDL-C水平均明顯低于治療前，HDL-C水平明顯高于治療前；A組的TC水平明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；A組的TG、LDL-C與HDL-C水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后B組TC、TG、LDL-C水平比A組均明顯降低，HDL-C水平明顯升高；C組TC、TG、LDL-C水平比A、B組均降低得更顯著，HDL-C水平均升高得更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 三組患者的血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療后，B、C組血清NO和VEGF水平均明顯高于治療前，ET-1和sICAM-1水平均明顯低于治療前；A組血清NO和VEGF水平均明顯高于治療前，ET-1水平明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A組sICAM-1水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后B組NO和VEGF水平比A組均明顯升高，ET-1和sICAM-1水平均明顯降低；C組NO和VEGF水平比A、B組均升高得更顯著，ET-1和sICAM-1水平均降低得更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

腦梗死在我國(guó)的發(fā)病率居高不下，高血壓、糖尿病、高脂血癥等均能增加腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，原因可能與加重血管內(nèi)皮功能損傷有關(guān)[9-10]。腦梗死患者在患病后可能出現(xiàn)語言障礙、癡呆和癱瘓等后遺癥，嚴(yán)重影響患者的日常生活和社會(huì)功能，給社會(huì)和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[11]。研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗死的基礎(chǔ)病因，其引發(fā)腦梗死的主要病理過程為血中過多的脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈內(nèi)膜，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)膜纖維增生導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜局限性增厚，最終形成粥樣斑塊[12-13]。頸動(dòng)脈是粥樣硬化斑塊最常累積的部位，采用高分辨率超聲儀器測(cè)定IMT值即可判斷是否存在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊一旦破裂，產(chǎn)生的栓子阻塞血管即可造成腦梗死[14]。但是IMT能夠反映血管形態(tài)的改變，而較難反映血管功能的異常改變，事實(shí)上在血管形態(tài)改變前腦梗死患者已存在較為嚴(yán)重的血管內(nèi)皮功能損傷[15]。因此，有必要采取有效措施來改善血管內(nèi)皮功能，抑制頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，最終延緩疾病進(jìn)展。

研究表明，血脂異常是促發(fā)和加重動(dòng)脈血管病變，引起腦血管病的重要原因[16]。他汀類藥物是目前應(yīng)用最廣泛的降脂類藥物，尤其是阿托伐他汀，效價(jià)比高且循證醫(yī)學(xué)證據(jù)完整充分。目前已有研究顯示阿托伐他汀在穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊方面和改善血管內(nèi)皮功能方面的作用，但是關(guān)于其具體用量以及何種用量效果最顯著尚無明確定論[17-18]。在本項(xiàng)研究中，筆者比較分析了不同劑量的阿托伐他汀鈣片在穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊及改善血管內(nèi)皮功能方面的作用，結(jié)果顯示與常規(guī)治療相比，阿托伐他汀能夠明顯降低血清TC、TG和LDL-C水平，提高HDL-C水平，并且高劑量的阿托伐他汀效果更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；給予高劑量阿托伐他汀能夠顯著降低IMT值和斑塊積分，效果均優(yōu)于低劑量阿托伐他汀，說明高劑量的阿托伐他汀調(diào)節(jié)血脂的作用更明顯，有效降低了斑塊脂質(zhì)成分含量，延緩斑塊生長(zhǎng)，降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，增加斑塊穩(wěn)定性而不易破裂；為了探討阿托伐他汀對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響，筆者分別檢測(cè)了血清NO、ET-1、sICAM-1和VEGF水平，其中NO在介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管舒張，抗血小板聚集等方面發(fā)揮重要作用，NO水平降低可導(dǎo)致血管舒張儲(chǔ)備能力明顯下降，引發(fā)血管硬化；VEGF為至今唯一作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，具有促進(jìn)血管生成作用，組織缺血時(shí)能夠上調(diào)VEGF及其受體，促進(jìn)血管新生；ET-1主要生理作用為激活鈣離子通道，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，從而發(fā)揮收縮血管平滑肌作用[19]。內(nèi)皮損傷時(shí)，ET-1合成與釋放增加，腦血管疾病的發(fā)生與ET-1水平異常明顯相關(guān)；在急性腦梗死發(fā)生發(fā)展過程中，白細(xì)胞的黏附、聚集、遷移及浸潤(rùn)均與sICAM-1等細(xì)胞黏附分子表達(dá)的增強(qiáng)密切相關(guān)，其可協(xié)助炎性細(xì)胞完成炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮，在腦梗死患者體內(nèi)的水平明顯升高[20]。在本項(xiàng)研究中，筆者發(fā)現(xiàn)，隨著阿托伐他汀劑量的提高，其升高血清NO和VEGF水平，降低ET-1、sICAM-1水平的作用更顯著，說明阿托伐他汀劑量依賴性地能夠減輕炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷，提供血管舒張儲(chǔ)備能力，有效地發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。

綜上所述，筆者認(rèn)為阿托伐他汀能夠有效減少腦梗死頸動(dòng)脈斑塊患者的頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度和斑塊積分，顯著改善患者的血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，并且大劑量的阿托伐他汀效果更明顯，建議臨床在治療腦梗死時(shí)應(yīng)用大劑量的阿托伐他汀。

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（收稿日期：2018-01-25） （本文編輯：李瑩瑩）