姜曉東，付新磊，于 健

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧 大連 116027)

膿毒癥是機(jī)體對感染反應(yīng)失控所導(dǎo)致的危及生命的器官功能損害，是ICU的常見疾病。膿毒癥患者肺臟極易損傷，出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征，依據(jù)2012年ARDS柏林定義，無論輕度、中度或重度，都需要機(jī)械通氣治療[1]。機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療能有效減輕患者的生理、心理創(chuàng)傷，預(yù)防氣管插管與機(jī)械通氣的相關(guān)并發(fā)癥[2-3]。瑞芬太尼是一種新型阿片類受體激動(dòng)劑。右美托咪定是新型高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用具備良好的協(xié)同鎮(zhèn)痛效應(yīng)，可減少麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥物劑量[4]。本研究對ICU膿毒癥機(jī)械通氣患者給予瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療，臨床效果滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2016年6月至2017年12月入住大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科的患者146例，其中3例因簽字離院而終止試驗(yàn)，6例因24 h內(nèi)死亡而終止試驗(yàn)，8例因其他原因終止試驗(yàn)。實(shí)際共有129例患者入組，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組即瑞芬太尼與右美托咪定聯(lián)合使用組和對照組即單獨(dú)使用瑞芬太尼組。試驗(yàn)組66例，男性35例，女性31例；對照組63例，男性29例，女性34例。兩組患者的性別、年齡、體重、APACHEⅡ評分及SOFA評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～88歲；(2)符合2016年膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，需要機(jī)械通氣，BPS評分>4分且RASS評分>+1分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對瑞芬太尼和右美托咪定過敏；(2)合并神經(jīng)肌肉疾病；(3)心動(dòng)過緩(心率<60次/min)；(4)意識障礙。該試驗(yàn)經(jīng)大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會審批通過，入組患者簽署知情同意書。

表1兩組患者基本情況比較

Tab 1 Comparison of general information between the two groups

項(xiàng)目 試驗(yàn)組 對照組P性別(n,男/女) 35/31 29/340.431年齡(歲)71.36±11.6068.84±12.840.244體重(kg)66.16±10.0564.03±10.170.309APACHEⅡ評分26.84±2.5726.89±2.710.931SOFA評分6.17±1.026.29±1.010.505

1.2 研究方法

試驗(yàn)組給予瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定持續(xù)泵入鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療，對照組給予瑞芬太尼持續(xù)泵入鎮(zhèn)痛治療。用法：瑞芬太尼2 mg，用0.9%鹽水稀釋至50 mL，負(fù)荷劑量為0.5～1.0 μg/kg緩慢靜推(>60 s)，維持量為0.25～4.0 μg/(kg·min)泵入；右美托咪定400 μg，用0.9%鹽水稀釋至50 mL，初始劑量為1.0 μg/kg(10 min泵入)，然后給予維持劑量為0.2～0.7 μg/(kg·h)泵入。

應(yīng)用BPS評分表、RASS評分表分別進(jìn)行鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評分，依據(jù)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜評分調(diào)整藥物泵入速度，維持BPS評分≤4分、RASS評分-2～+1分之間。其余液體復(fù)蘇、抗感染治療、控制血糖、預(yù)防并發(fā)癥、營養(yǎng)支持、保護(hù)器官功能、機(jī)械通氣等治療均循2014年中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南[6]。

試驗(yàn)藥物：注射用鹽酸瑞芬太尼(商品名瑞捷)，由宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司提供，廠家批號：6171116，1 mg/支。鹽酸右美托咪定注射液(商品名艾貝寧)，由江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司提供，廠家批號：170925BP，2 mL:200 μg。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄用藥前(T0)及用藥后5 min(T1)、10 min(T2)、15 min(T3)、30 min(T4)、1 h(T5)、2 h(T6)、4 h(T7)、6 h(T8)、12 h(T9)、24 h(T10)共11個(gè)時(shí)間點(diǎn)的BPS評分、RASS評分、心率(HR)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)及出現(xiàn)不良反應(yīng)例數(shù)(惡心、嘔吐、低血壓、心動(dòng)過緩)，瑞芬太尼用量、機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間。

對所有患者進(jìn)行隨訪，記錄患者28 d是否死亡，以患者28 d轉(zhuǎn)歸情況為終點(diǎn)，記錄存活與死亡例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者BPS評分比較

T0、T1時(shí)點(diǎn)試驗(yàn)組和對照組BPS評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。在鎮(zhèn)痛藥物使用后BPS評分呈下降趨勢，試驗(yàn)組在T1～T2時(shí)點(diǎn)BPS評分≤4分，達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)痛狀態(tài)。對照組在T2～T3時(shí)點(diǎn)BPS評分≤4分，達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)痛狀態(tài)。T2～T10各時(shí)點(diǎn)兩組間BPS評分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者BPS評分比較

2.2 兩組患者RASS評分比較

T0、T1時(shí)點(diǎn)試驗(yàn)組和對照組RASS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組RASS評分呈下降趨勢，T1～T2時(shí)點(diǎn)介于-2～+1分之間，達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)靜狀態(tài)。對照組RASS評分也呈下降趨勢，T5～T6時(shí)點(diǎn)介于-2～+1分之間，達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)靜狀態(tài)。T2～T10各時(shí)點(diǎn)兩組間RASS評分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)及不良反應(yīng)方面的差異

試驗(yàn)組3例(4.55%)出現(xiàn)心動(dòng)過緩，對照組4例(6.35%)出現(xiàn)心動(dòng)過緩、6例(9.52%)出現(xiàn)低血壓。出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，給予暫時(shí)停藥或者減少藥物靜脈泵入劑量、補(bǔ)充有效血容量等相關(guān)治療后，患者HR、血壓可恢復(fù)至穩(wěn)定狀態(tài)，其后繼續(xù)給予鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物靜脈泵入，HR、血壓可維持穩(wěn)定狀態(tài)。

表3 兩組患者RASS評分比較

試驗(yàn)組和對照組患者收縮壓、舒張壓及HR在T0和T1時(shí)間點(diǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。T2～T10各時(shí)點(diǎn)兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1和2。

2.4 兩組瑞芬太尼用量、機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間比較

試驗(yàn)組患者瑞芬太尼用量、機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間均少于對照組(P<0.05)。見表4。

表4兩組患者瑞芬太尼用量、機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間比較

Tab 4 Comparison of remifentanil dosage, mechanical ventilation time and ICU hospitalization time

指標(biāo)試驗(yàn)組對照組P瑞芬太尼用量(mg)20.36±3.7525.28±4.620.026機(jī)械通氣時(shí)間(h)82.49±21.7397.52±26.380.016ICU住院時(shí)間(h)130.94±35.65150.26±45.760.008

2.5 兩組患者28 d病死率比較

試驗(yàn)組26例(39.39%)死亡，對照組23例(36.51%)死亡，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

膿毒癥(sepsis)是ICU常見疾病之一，除可導(dǎo)致ARDS外，還可導(dǎo)致腎臟、肝臟、循環(huán)、凝血等功能障礙，發(fā)病率和死亡率高。ARDS患者常需要機(jī)械通氣治療。2018年中國成人ICU鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜指南[7]強(qiáng)調(diào)了機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜的重要性，指南指出ICU患者應(yīng)根據(jù)器官功能狀態(tài)個(gè)體化選擇鎮(zhèn)靜深度,實(shí)施目標(biāo)指導(dǎo)的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜策略。2013年美國IPAD指南[8]推薦對于成年ICU機(jī)械通氣患者，建議使用非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物而不是苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物，可以改善患者預(yù)后，包括縮短機(jī)械通氣和ICU住院時(shí)間。目前臨床中使用的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物種類繁多，單獨(dú)使用一種鎮(zhèn)痛藥或者鎮(zhèn)靜藥，在不同程度上會出現(xiàn)不良反應(yīng)，難以達(dá)到鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的目標(biāo)狀態(tài)。

*兩組間比較，P<0.05圖1 兩組SBP和DBP變化Fig 1 Changes of SBP and DBP in two groups

*兩組間比較，P<0.05圖2 兩組HR變化Fig 2 Change of HR in two groups

瑞芬太尼是一種新型阿片類受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效應(yīng)強(qiáng)，具備發(fā)揮作用快、清除快、作用持續(xù)時(shí)間短、代謝不依賴肝腎功能等優(yōu)點(diǎn)。由于瑞芬太尼空間結(jié)構(gòu)的特異性，導(dǎo)致其可以被體內(nèi)多種酶水解，在體內(nèi)不容易累積。Matthey等[9]研究指出，應(yīng)用瑞芬太尼作為機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)痛藥物，可以縮短呼吸機(jī)機(jī)械通氣治療時(shí)間，使患者更早的脫離呼吸機(jī)，減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎等并發(fā)癥的發(fā)生。

右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藍(lán)斑區(qū)，抑制神經(jīng)元放電，產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)靜、抑制交感活動(dòng)等藥理活性[10-11]。右美托咪定與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用具有良好的協(xié)同鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效應(yīng)，可以減少麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥物劑量[4]。本研究結(jié)果也提示試驗(yàn)組瑞芬太尼用量明顯減少。右美托咪定通過拮抗中樞及外周兒茶酚胺的作用，兼具輕度鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果，與其他鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物具有協(xié)同作用，可以減少機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間[7]。

通過比較試驗(yàn)組和對照組患者各時(shí)點(diǎn)的BPS評分、RASS評分及鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜評分達(dá)到目標(biāo)值所需要的時(shí)間，試驗(yàn)組在T1～T2時(shí)點(diǎn)BPS評分≤4分，RASS評分-2～+1分，即已經(jīng)達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜狀態(tài)。對照組在T2～T3時(shí)點(diǎn)，BPS評分≤4分，即達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)痛狀態(tài)；在T5～T6時(shí)點(diǎn)RASS評分-2～+1分，即達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)靜狀態(tài)。結(jié)果顯示試驗(yàn)組較對照組達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜狀態(tài)所需時(shí)間更短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，考慮可能與BPS評分系統(tǒng)和RASS評分系統(tǒng)存在評估指標(biāo)重疊及患者疼痛緩解后未發(fā)生躁動(dòng)有關(guān)，證實(shí)瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定具有協(xié)同鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用。

通過比較試驗(yàn)組和對照組患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜過程中HR、血壓的變化，及不良反應(yīng)發(fā)生率、瑞芬太尼用量、機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間差異。結(jié)果顯示試驗(yàn)組較對照組血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，不良反應(yīng)發(fā)生率低，瑞芬太尼用量、機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，考慮可能與應(yīng)用右美托咪定鎮(zhèn)靜治療減少了瑞芬太尼的使用劑量，減輕了瑞芬太尼可能出現(xiàn)的心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)的抑制，盡早脫離呼吸機(jī)及有創(chuàng)監(jiān)測設(shè)備，縮短機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間有關(guān)，但未能改善患者預(yù)后。