潘鋒
由中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會腫瘤分會、中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會、中國抗癌協(xié)會腫瘤精準(zhǔn)治療專業(yè)委員會等單位主辦的“胃腸腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協(xié)作組(CGOG)2018年會” 6月8至10 日在北京舉行。在會議期間舉行的食管癌/胃癌專場學(xué)術(shù)討論會上,中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會常委、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科樊青霞教授接受了記者采訪,樊青霞教授說,近年來我國進(jìn)展期食管癌臨床治療進(jìn)展緩慢,共識少,爭議多,進(jìn)一步提高我國食管癌治療水平還有待更多的探索和研究。
食管癌總體療效不佳
樊青霞教授介紹,當(dāng)前,食管癌的治療方法包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療、姑息治療等,雖然近年來手術(shù)方法技巧不斷改善,放療設(shè)備性能不斷提高,化療及靶向新藥不斷進(jìn)入臨床,但我國食管癌總體5年生存率(OS)并沒有提高。如根治性手術(shù)切除患者5年生存率低于40%,局部晚期手術(shù)患者5年生存率低于10%~20%;化療主要用于轉(zhuǎn)移性食管癌治療,5年生存率低于10%;放療總體 5年生存率僅有 0~10%,且局部復(fù)發(fā)率高達(dá)68%~88%。目前結(jié)合手術(shù)、化療、放療、靶向治療優(yōu)勢的綜合治療已成為食管癌治療的最佳選擇,5年生存率已由20.9%上升至30.3%。
樊青霞教授強(qiáng)調(diào),食管癌治療首先要明確組織學(xué)分型和分期。早期食管癌與中晚期食管癌的預(yù)后有著很大差別。早期食管癌的治療重點在于早診早治,能手術(shù)的可進(jìn)行ER或消融食管癌根治術(shù),不能手術(shù)可進(jìn)行ER或消融治療。食管癌早診方法有X線鋇餐造影或氣鋇雙重造影、食管拉網(wǎng)細(xì)胞學(xué)檢查,現(xiàn)在電子內(nèi)窺鏡在食管癌診斷中正得到越來越多的應(yīng)用,電子內(nèi)窺鏡檢查可直接觀察到食道癌腫,較直觀地觀察黏膜改變并能鉗取組織進(jìn)行病理檢查,是食管癌的主要確診手段,早期診斷準(zhǔn)確率可達(dá)70%~90%,食管癌早期診斷是提高食管癌療效的有效途徑。
樊青霞教授介紹,食管癌進(jìn)展隱匿,很多食管癌患者到醫(yī)院就診時已是中晚期,因此目前臨床更為多見的是進(jìn)展期食管癌。進(jìn)展期食管癌的治療策略是以手術(shù)為主的綜合治療,可以手術(shù)的在新輔助化療后進(jìn)行R0切除,觀察或再進(jìn)行輔助放化療;也可在R1或R2手術(shù)切除后姑息治療或輔助放化療;沒有手術(shù)指征的患者可進(jìn)行姑息性放化療或根治性化療。復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和晚期食管癌患者的治療重點是新方案和新藥治療,姑息或輔助放化療后手術(shù),也可考慮新藥臨床試驗并應(yīng)給予最佳的積極全身支持治療。
化療可使食管癌患者獲益
樊青霞教授說,目前以手術(shù)為主配合化療、放療、靶向治療、免疫治療形成了不同組合的進(jìn)展期食管癌治療方案,但究竟是在手術(shù)前進(jìn)行放療、化療、放化療,還是在手術(shù)后再進(jìn)行放療、化療、放化療?學(xué)術(shù)界雖然有一些共識,但仍存在較多的爭議。對此,樊青霞教授分別介紹了有關(guān)研究進(jìn)展。
化療在腫瘤的治療中占有十分重要的地位。在食管癌化療研究方面,Boonstra等入組169例食管鱗癌患者,新輔助化療方案為EP,結(jié)果顯示,新輔助化療提高了生存率。RTOG8911研究和OEO2研究是兩個有關(guān)食管癌的術(shù)前化療研究。RTOG8911研究納入初治食管癌患者,病理確診為食管鱗癌、腺癌、未分化癌,可手術(shù)切除,有足夠的器官功能可耐受手術(shù)及化療的330例患者。其中227例接受術(shù)前化療(順鉑+氟尿嘧啶),結(jié)果顯示,術(shù)前化療未能改善患者無病生存率(DFS)及OS,只有R0手術(shù)切除的亞組生存期顯著延長,對術(shù)前化療有反應(yīng)的患者生存期最長。OEO2研究納入871例食管癌患者,其中10%的患者接受過術(shù)前放療,434例患者接受術(shù)前化療(順鉑+氟尿嘧啶),結(jié)果顯示,術(shù)前化療組的DFS和OS顯著優(yōu)于單純手術(shù)組。OEO2研究還提示,術(shù)前化療的生存優(yōu)勢與食管鱗癌或腺癌組織學(xué)類型無關(guān),且達(dá)到R0切除的病人生存率優(yōu)于R1/R2。
樊青霞教授介紹,關(guān)于食管癌術(shù)后化療研究,有一點是明確的,即對于食管下段腺癌患者和食管胃結(jié)合部腺癌患者,術(shù)后化療效果肯定。英國的MAGIC研究、法國的FNCLCC/FFCD研究等也都確定了圍手術(shù)期化療作為腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療;但目前對于食管鱗癌患者術(shù)后化療效果有限。來自日本的JCOG9204研究納入初治食管癌患者、病理確診為食管鱗癌,可手術(shù)切除、有足夠的器官功能可耐受手術(shù)及化療患者共計242例,其中給予手術(shù)后化療(順鉑+氟尿嘧啶)120例,與單純手術(shù)相比食管鱗癌術(shù)后化療無明確獲益,但術(shù)后化療可提高淋巴結(jié)陽性鱗癌患者的DFS。另一項JCOG9907研究納入330例食管鱗癌患者,其中164例患者先進(jìn)行化療后再行手術(shù)治療,另166例患者先進(jìn)行手術(shù)后再行化療,結(jié)果顯示食管鱗癌術(shù)前化療優(yōu)于術(shù)后化療,獲益主要來自Ⅱ期、T1-2和中段食管癌患者。
樊青霞教授總結(jié)道,術(shù)前化療可使食管癌患者獲益,其中腺癌患者獲益更多,對于食管鱗癌患者術(shù)前化療優(yōu)于術(shù)后化療。ESMO指南認(rèn)為,新輔助化療有效但不如新輔助放化療,只建議新輔助化療用于腺癌患者?;贘COG9907研究,日本指南將新輔助化療作為局部晚期可切除食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。
晚期食管癌治療策略
樊青霞教授說,局部晚期食管癌治療是目前臨床上的難點,主要治療策略包括手術(shù)、放化療和新輔助化療,各種治療方案的探索研究也比較多。
CROSS研究入組初治食管癌患者,病理確診為食管鱗癌、腺癌、未分化癌,可手術(shù)切除,有足夠的器官功能可耐受手術(shù)及化療的患者共計363例。該研究旨在了解新輔助化療同期放化療與單純手術(shù)相比,治療潛在可切除的食管癌、胃食管結(jié)合部癌(EGJ)的療效。CROSS研究長期隨訪證實新輔助化療(PTX+CBP)同期放化療+手術(shù)對食管鱗癌或食管腺癌患者有生存獲益,亞組分析顯示鱗癌患者獲益較腺癌更顯著,OS達(dá)到81.6個月。FFCD 9901研究是一項有關(guān)早期食管癌、EGJ患者是否可以從新輔助化療同期放化療獲益的研究。7年長期隨訪發(fā)現(xiàn)與單純手術(shù)相比,新輔助化療同期放化療+手術(shù)雖然可顯著增加疾病局部控制率和降低局部復(fù)發(fā)率,但3年生存期和R0切除均無明顯優(yōu)勢且新輔助治療組顯著增加了術(shù)后死亡率,因此對于早期食管癌新輔助同步放化療并不能帶來生存獲益,且增加毒副反應(yīng)。
中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院開展的一項“術(shù)前放化療并手術(shù)治療局部晚期食管癌多中心隨機(jī)對照研究”提示,術(shù)前放化療后再進(jìn)行手術(shù)可取得確切的臨床有效率和較高的完全病理緩解率,明顯降低食管癌的分期,提高了R0切除率,且安全性較高,有延長生存與無瘤生存的趨勢。2018年第54屆美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)最新報道了一項“單中心回顧性分析比較局部晚期食管癌的誘導(dǎo)化療”研究,該研究旨在比較CROSS方案與順鉑/氟尿嘧啶方案哪個方案更具優(yōu)勢。研究提示,新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)的三聯(lián)治療模式仍然是食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,以CF(卡鉑+氟尿嘧啶)方案為主的治療模式優(yōu)于CP(卡鉑+紫杉醇)方案,但有待進(jìn)一步獲得前瞻性試驗的驗證。一般認(rèn)為,食管癌新輔助放化療后65天內(nèi)手術(shù)最好,可提高OS。
樊青霞教授介紹,目前頭對頭比較術(shù)前化療與術(shù)前放化療的臨床研究較少且均為腺癌,meta分析結(jié)果顯示對于食管腺癌兩種治療手段效果相似。有研究認(rèn)為,術(shù)前放化療+手術(shù)組的生存優(yōu)于單純放化療組。在根治性放化療+手術(shù)研究方面,一項回顧性研究收集了2000年至2010年歐洲30個治療中心接受根治性手術(shù)切除的2944例食管癌病例,篩選兩組病人進(jìn)行了臨床療效和手術(shù)并發(fā)癥的比較。一組是新輔助化療+放化療聯(lián)合手術(shù)治療(NCRS),另一組是根治性放化療(dCRT)后復(fù)發(fā)再進(jìn)行挽救性手術(shù)治療(SALV)。全組共有848例患者納入分析;其中SALV組308例,NCRS組540例,62.1%為Ⅲ期食管癌,60.7%為食管鱗癌,超過10%為R1或 R2切除;中位隨訪時間54.4個月。研究結(jié)果顯示,SALV組和NCRS組具有相似的3年總生存和無病生存時間,但SALV組均具有較高的吻合口瘺和切口感染發(fā)生率,住院期間死亡率和總體并發(fā)癥概率兩組無差異,兩組的整體復(fù)發(fā)率、局部區(qū)域復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或者多重復(fù)發(fā)率都沒有統(tǒng)計學(xué)差異。
放療仍存在爭議
樊青霞教授還介紹道,在食管癌放療研究方面,一項食管癌術(shù)前放療前瞻性臨床研究結(jié)果顯示,術(shù)前放射治療可以降低食管癌分期,患者生存期比單純手術(shù)治療有所提高,但也存在不同觀點,一項對術(shù)前放療的meta分析研究發(fā)現(xiàn),術(shù)前放療無明確患者生存獲益。法國開展的一項多中心的前瞻性研究納入了滿足以下條件的221例患者,包括主動脈弓以下食管癌患者,病理確診為食管鱗癌,可手術(shù)切除,有足夠的器官功能可耐受手術(shù)及放療。其中119例患者為單純手術(shù)治療,102例患者術(shù)后3個月內(nèi)接受放療,結(jié)果顯示,術(shù)后放療患者無明確獲益。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院也開展了一項術(shù)后放療的前瞻性研究,該研究共納入495例食管癌患者,其中一組275例單純手術(shù),另一組220例手術(shù)后3~4周給予放療。研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后放療組無明確獲益,術(shù)后放療對淋巴結(jié)陰性/陽性患者均無明確獲益;但亞組分析顯示,食管癌Ⅲ期患者手術(shù)+術(shù)后放療與單純手術(shù)組相比OS有顯著差異,但吻合口狹窄比單純手術(shù)組升高2倍,因此單純手術(shù)與術(shù)前和術(shù)后給予放療患者是否有生存獲益,仍存在爭議。
樊青霞教授說,腫瘤免疫治療近年來發(fā)展迅速,在食管癌領(lǐng)域展現(xiàn)出了令人期待的前景?!读~刀》曾發(fā)表研究稱,Nivolumab免疫治療在晚期食管癌中取得了較好的臨床療效,其隨機(jī)開放的Ⅲ期的正在進(jìn)行之中。樊青霞教授強(qiáng)調(diào),進(jìn)一步提高進(jìn)展期食管癌臨床治療水平還有許多科學(xué)問題有待探索。手術(shù)聯(lián)合放化療是治療進(jìn)展期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療;術(shù)前同步放化療可提高療效,但食管癌新輔助放化療后多久再行手術(shù)治療尚無共識,有待進(jìn)一步探究;PD-1/PD-L1免疫抑制劑在食管癌全程治療中的價值需進(jìn)一步探索;進(jìn)展期食管癌同步放化療能否進(jìn)一步提高療效并替代手術(shù)治療,有待進(jìn)一步評估。國內(nèi)外正在開展的多個大規(guī)模食管癌Ⅲ期臨床研究和多中心研究將為指導(dǎo)食管癌治療臨床實踐,提高臨床診療水平提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
腫瘤復(fù)雜性超乎想象
在這次會議上,北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院柯楊教授介紹了食管癌發(fā)生發(fā)展和分子遺傳學(xué)特征的關(guān)系??聴罱淌谡f腫瘤遺傳有三種形式,一是單基因遺傳病,是一種胚系遺傳,上代傳下代,為常染色體顯性遺傳,約占1%;第二是多基因遺傳易感,也是一種胚系遺傳,上代傳下代,呈現(xiàn)多基因、多態(tài)性,難以建立基因型與表型因果關(guān)系;第三是腫瘤細(xì)胞后天發(fā)生的遺傳改變,為體細(xì)胞突變,細(xì)胞間遺傳,涉及大量的基因。食管癌是中國最常見的高致死率惡性腫瘤之一,與歐美國家以腺癌為主不同,中國88.84%的食管癌為鱗癌。近年來隨著診斷水平的提高,一些食管罕見腫瘤如食管小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)病率也出現(xiàn)上升趨勢。食管癌的遺傳和環(huán)境致病因素和機(jī)制尚不明確,基因組研究數(shù)量有限且多關(guān)注腫瘤間異質(zhì)性。
柯楊教授還分享了她帶領(lǐng)的課題組完成的兩項食管癌遺傳學(xué)研究方面的進(jìn)展。第一項研究是進(jìn)行了81對食管癌組織與自身血DNA對照,以了解基因突變規(guī)律及初步了解腫瘤異質(zhì)性。研究發(fā)現(xiàn),81個食管癌樣本共存在12 047個突變,錯義突變占主要類型,81個樣本基因突變的數(shù)從5到532個不等,平均每個樣本的體細(xì)胞突變?yōu)?48.7個,基因拷貝數(shù)改變十分分散,從0到0.99, 66.3%大于0.5,拷貝數(shù)改變的主要規(guī)律是雜合性缺失和擴(kuò)增為主,缺失的主要是抑癌基因,擴(kuò)增的是癌基因。這一研究還同時發(fā)現(xiàn)存在大量巨大的結(jié)構(gòu)編碼基因和多克隆進(jìn)化現(xiàn)象。
1976年P(guān)eter Nowell提出腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和克隆進(jìn)化假說,認(rèn)為長期的遺傳不穩(wěn)定和遺傳漂移導(dǎo)致了腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性,依從達(dá)爾文選擇壓力原則,有些細(xì)胞群體在選擇壓力下缺乏適應(yīng)能力而被淘汰,那些保留下來的細(xì)胞克隆具有生長優(yōu)勢,因而可以獲得擴(kuò)增。腫瘤內(nèi)異質(zhì)性是指同一個體內(nèi)部腫瘤不同空間位置或時間順序,包括原發(fā)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)內(nèi)部及相互之間的基因型或突變譜的不同。由于腫瘤個體間存在很高的異質(zhì)性,使得相當(dāng)一部分病人對特定治療不敏感。腫瘤個體內(nèi)部的異質(zhì)性,腫瘤發(fā)展過程中不同細(xì)胞出現(xiàn)的亞克隆進(jìn)化,可導(dǎo)致有效治療僅僅只能維持一段時間或僅對原發(fā)腫瘤有效,但卻難以控制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。
柯楊教授領(lǐng)銜的第二項研究是通過對12例食管癌組織多點取材了解腫瘤基因突變的異質(zhì)性程度和進(jìn)化規(guī)律。該研究發(fā)現(xiàn)食管癌突變負(fù)擔(dān)居中,突變類型以C>T為主,癌基因突變主要集中于細(xì)胞周期與凋亡通路,拷貝數(shù)變化以擴(kuò)增為主,覆蓋區(qū)域包含EGFR、CCND1等基因,基因組腫瘤間腫瘤內(nèi)異質(zhì)性明顯。食管癌中普遍存在“區(qū)域癌化”現(xiàn)象,病理診斷正常的食管癌周黏膜不論與原發(fā)腫瘤距離遠(yuǎn)近已開始積累癌相關(guān)突變,食管癌具有多克隆起源的可能。食管癌腫瘤內(nèi)異質(zhì)性明顯并都遵從分枝進(jìn)化模式,除TP53突變見于全部病例的原發(fā)腫瘤樣本外,未發(fā)現(xiàn)有規(guī)律的基因突變順序。食管癌克隆進(jìn)化模式復(fù)雜,克隆遷移廣泛,每個多點樣本內(nèi)部可有多克隆共存(1~4個),樣本間可共有相同克隆,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的克隆起源既可來自原發(fā)腫瘤中的“早期”克隆,也可源自“晚期”克隆,還可直接來源于原發(fā)腫瘤周圍的原位癌。
他還表示,腫瘤的復(fù)雜性超乎想像。腫瘤類型的差異、同一腫瘤不同個體的差異、同一腫瘤不同部位的差異、同一腫瘤同部位不同細(xì)胞的差異,多數(shù)基因功能不明,每個基因改變與臨床表型的關(guān)聯(lián)難以建立??聴罱淌诮ㄗh,繼續(xù)加強(qiáng)對腫瘤基因改變規(guī)律研究以指導(dǎo)臨床靶向治療,腫瘤治療應(yīng)更加綜合、更加全面,包括手術(shù)、靶向治療、化療、免疫、心理、中醫(yī)等多種綜合治療方法。
專家簡介
樊青霞,女,鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師。長期從事腫瘤內(nèi)科工作,在食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌等腫瘤的診治方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗。任中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會常委等職,參與《中國食管癌規(guī)范化診治指南》編寫,多項研究成果獲河南省科學(xué)技術(shù)獎。