于青云，吳衛(wèi)文，丁 晶*，汪 昕

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200032 2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院神經(jīng)內(nèi)科，上海 201700

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellar ataxia，SCA)是常染色體顯性遺傳、以共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的一組疾病。SCA主要臨床表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)癥狀，患者?？砂橛绣F體束受損、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、周?chē)窠?jīng)病變等臨床表現(xiàn)[1-2]。SCA主要依據(jù)患者典型的共濟(jì)失調(diào)主訴，結(jié)合頭顱MRI表現(xiàn)(小腦、腦干萎縮)，排除可能累及腦干、小腦的其他變性疾病后確診[2]。

SCA目前分為40余種亞型，均具有特征性表現(xiàn)，但臨床上常易混淆。其中SCA3型又稱(chēng)馬查多-約瑟夫疾病(Machado-Joseph disease，MJD)，由Nakano等[3]首次報(bào)道。MJD是SCA亞型最常見(jiàn)的一種，在中國(guó)人群中占所有SCA患者的48%～49%[1]。目前確診SCA仍需要進(jìn)行基因診斷[2]，以明確不同亞型，指導(dǎo)進(jìn)一步診療方案建立。多項(xiàng)研究[1,4]發(fā)現(xiàn)，ATXN3基因的CAG 重復(fù)序列發(fā)生擴(kuò)增突變，導(dǎo)致該突變基因編碼產(chǎn)物多聚谷氨酰胺增多，并在神經(jīng)組織內(nèi)異常聚集，進(jìn)而導(dǎo)致SCA3型的發(fā)生。本研究報(bào)告1家系SCA3型病例，并結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)本病的臨床表現(xiàn)及分型，旨在為臨床診治提供經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 病 史 先證者(Ⅲ 5)女性，28歲，以“進(jìn)行性行走不穩(wěn)2年余”為主訴于2016年10月至我院就診。2014年7月患者開(kāi)始出現(xiàn)走路不穩(wěn)，走路偶有跌倒，上下樓梯不受影響，不影響日常生活及工作。隨后患者自覺(jué)行走不穩(wěn)癥狀逐漸加重，2015年6月(患者2014年10月懷孕，2015年6月29日分娩，無(wú)異常分娩史)分娩后自覺(jué)行走不穩(wěn)較前明顯加重，上下樓梯須扶欄桿，同時(shí)出現(xiàn)說(shuō)話(huà)不清，飲水嗆咳，視力較前下降，雙手持物不穩(wěn)、笨拙、僵硬，雙下肢無(wú)明顯誘因淤斑。飲酒史10年余(多以紅酒為主，偶有白酒)，否認(rèn)金屬、毒物等異常物質(zhì)接觸史。

1.2 體格及輔助檢查 入本院查體：神志清楚，言語(yǔ)稍含糊，雙眼水平凝視眼震(+)。抬頭肌力Ⅴ-級(jí)，雙上肢肌力Ⅴ-Ⅴ-Ⅴ-(Ⅴ-)級(jí)，雙下肢肌力Ⅴ級(jí)，雙上肢肌張力稍高、雙下肢肌張力增高；雙上肢腱反射(～)，雙下肢腱反射()，髕陣攣(+)、踝陣攣(+)，雙側(cè)Babinski征、Chaddock征(±)，雙劃征(+)。雙側(cè)共濟(jì)運(yùn)動(dòng)完成差。閉目難立征(+)，直線(xiàn)行走不能完成，剪刀步態(tài)。無(wú)脊柱后凸、高弓足。輔助檢查：血肌酸激酶(CK) 74 U/L、肌酸激酶同工酶(CK-MB)23 U/L、類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)<9.750 0 U/mL、C反應(yīng)蛋白(CRP)0.2 mg/L。頭顱MRI未見(jiàn)明顯異常。肌電圖示四肢體感誘發(fā)電位異常，未見(jiàn)明顯多發(fā)性周?chē)窠?jīng)病變或肌源性損害的電生理改變。

2 結(jié) 果

2.1 基因檢測(cè)結(jié)果 SCA 3型基因三核苷酸CAG重復(fù)69次。在常染色體隱性遺傳痙攣性截癱15型相關(guān)基因ZFYVE26內(nèi)含子區(qū)域發(fā)現(xiàn)1處雜合突變(圖1)。本例患者具有典型癥狀、體征、結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果明確診斷為SCA3型。

圖1 受試對(duì)象基因檢測(cè)結(jié)果(PCR+毛細(xì)管電泳)

A：先證者基因； B：先證者之女(Ⅳ6)基因；C：先證者之子(Ⅳ5)基因

2.2 家系調(diào)查 先證者家系4代中共有4人發(fā)病(圖2)。本家系先證者外祖父(Ⅰ1)發(fā)病年齡為45歲，第2代中Ⅱ2、Ⅱ3發(fā)病年齡分別為40歲、42歲；第3代中目前僅先證者發(fā)病，其發(fā)病年齡為26歲。

該家系基因檢測(cè)結(jié)果顯示：先證者的兩個(gè)姐姐及弟弟SCA 3型基因CAG重復(fù)次數(shù)在正常范圍內(nèi)。先證者的兒子(Ⅳ5)CAG重復(fù)次數(shù)為67次，女兒(Ⅳ6)CAG重復(fù)次數(shù)為71次；其兒子及女兒因年齡較小，目前尚未出現(xiàn)明顯異常。

圖2 該例患者家系圖

患者外祖父Ⅰ1、母親Ⅱ2、舅舅Ⅱ3均已故，無(wú)法配合進(jìn)行基因檢測(cè)

3 討 論

3.1 SCA分型 根據(jù)臨床癥狀體征、遺傳方式等，SCA可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型。其中Ⅰ型包括SCA1～4、SCA8、SCA10、SCA12～23、SCA25、SCA27、SCA28、DRPLA，該型主要臨床表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)癥狀，伴有眼球運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知功能下降、其他錐體外系體征等；Ⅱ型即SCA7，該型臨床表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)癥狀與色素性黃斑病變，且兩者具有相關(guān)性，同時(shí)可伴或不伴有眼肌麻痹癥狀、錐體外系體征；Ⅲ型包括SCA5、SCA6、SCA11、SCA26、SCA29、SCA30、SCA31，主要表現(xiàn)為單純共濟(jì)失調(diào)綜合征[5]。SCA3型在SCA各亞型中發(fā)病率最高[1]。

3.2 SCA3相關(guān)基因突變及蛋白 ATXN3基因CAG 的擴(kuò)增突變是SCA3的基因突變形式。1993年，Takiyama等[6]首次發(fā)現(xiàn)，SCA3的致病基因位于染色體14q24.3-q32。1994年，日本Kawaguchi等[4]將其致病基因克隆到了染色體14q32.1，稱(chēng)為ATXN3基因，也稱(chēng)為MJD1基因。2001年，日本Ichikawa等[7]首次報(bào)道了ATXN3基因的結(jié)構(gòu)，該基因的第10個(gè)外顯子上出現(xiàn)CAG的重復(fù)擴(kuò)增，形成CAG重復(fù)序列。當(dāng)ATXN3基因上的CAG重復(fù)序列出現(xiàn)異常擴(kuò)增突變則可能致病。

ATXN3基因編碼的蛋白為ataxin-3蛋白，野生型ataxin-3蛋白相對(duì)分子質(zhì)量小，在人體組織的胞質(zhì)及胞核中有廣泛表達(dá)。野生型ataxin-3蛋白由361個(gè)氨基酸組成，其中Josephin結(jié)構(gòu)域位于該蛋白的N端，而UIM結(jié)構(gòu)域和polyQ肽鏈位于C端[8-10]。polyQ擴(kuò)展突變型ataxin-3蛋白可發(fā)生β樣錯(cuò)誤折疊，而發(fā)生錯(cuò)誤折疊的ataxin-3蛋白可在其中樞神經(jīng)元內(nèi)形成泛素陽(yáng)性核內(nèi)包涵體，從而使突變個(gè)體發(fā)生SCA3[11-13]。2011年，德國(guó)Koch等[11]首次提出polyQ蛋白毒性片段學(xué)說(shuō)，發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展突變型的ataxin-3蛋白中的polyQ蛋白多短小，且越短小polyQ片段致細(xì)胞毒性越強(qiáng)。而2012年 Costa等[14]也發(fā)現(xiàn)，SCA3患者病情與擴(kuò)展突變型ataxin-3蛋白中polyQ毒性片段正相關(guān)，毒性片段越多，患者癥狀越重。

3.3 SCA3表現(xiàn) 小腦性共濟(jì)失調(diào)是SCA3的主要臨床表現(xiàn)，患者常同時(shí)伴有錐體束受損，如腱反射亢進(jìn)、病理征陽(yáng)性、痙攣步態(tài)等體征。SCA3患者黑質(zhì)-紋狀體受損可出現(xiàn)帕金森樣癥狀、肌張力障礙、舞蹈樣癥狀等。SCA3患者亦可出現(xiàn)眼球運(yùn)動(dòng)障礙、周?chē)窠?jīng)病變、情感障礙、嗅覺(jué)異常、構(gòu)音不清、聽(tīng)力下降等多種表現(xiàn)[1,15]。Bettencourt等[1]根據(jù)SCA3患者不同的臨床特征，將SCA3表型分為5型：Ⅰ型為Joseph型，主要臨床表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)癥狀，可伴或不伴眼球運(yùn)動(dòng)障礙、錐體系及黑質(zhì)-紋狀體受累的癥狀體征；Ⅱ型為T(mén)homas型，患者癥狀多較輕，可伴有錐體外系及周?chē)窠?jīng)病變，錐體束征不一定出現(xiàn)，患者錐體外系或周?chē)窠?jīng)病變明顯時(shí)，可發(fā)展成Ⅰ型或Ⅲ型；Ⅲ型為Machado型，多伴周?chē)窠?jīng)病變，錐體系、錐體外系癥狀不一定出現(xiàn)(合并時(shí)相對(duì)較輕)；Ⅳ型為帕金森型，多伴有帕金森樣癥狀、輕度小腦癥狀、伴或不伴遠(yuǎn)端感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)較好；Ⅴ型為痙攣性截癱型，多表現(xiàn)為單純或復(fù)雜的痙攣性截癱癥狀，同時(shí)伴或不伴小腦共濟(jì)失調(diào)癥狀，但尚未得到廣泛認(rèn)可。

3.4 本家系患者表現(xiàn) 本家系中先證者主要表現(xiàn)為走路不穩(wěn)，進(jìn)食、進(jìn)水嗆咳，雙手持物不穩(wěn)、笨拙、僵硬感，視力下降，言語(yǔ)含糊，伴有雙眼水平凝視眼震(+)，雙下肢肌張力增高，四肢腱反射亢進(jìn)，剪刀步態(tài)，閉目難立征(+)；臨床主要表現(xiàn)為痙攣性截癱伴共濟(jì)失調(diào)癥狀，其分型考慮為Ⅴ型。而患者的外祖父、母親、大舅(均已故)主要表現(xiàn)為行走不穩(wěn)、飲水嗆咳、言語(yǔ)不清、持物不穩(wěn)等小腦性共濟(jì)失調(diào)癥狀。本家系第1代為患者外祖父，發(fā)病年齡45歲；第2代分別為40歲、42歲發(fā)??；第3代目前僅先證者，26歲發(fā)病；第4代兒子和女兒ATXN3基因CAG重復(fù)次數(shù)均超過(guò)正常范圍，目前尚未出現(xiàn)明顯異常。CAG重復(fù)序列在減數(shù)分裂中具有不穩(wěn)定性，ATXN3基因子代的CAG 重復(fù)序列有擴(kuò)增突變趨勢(shì)，且擴(kuò)增次數(shù)越多，SCA發(fā)病年齡越小，即遺傳早現(xiàn)[2]。本家系調(diào)查顯示，患者發(fā)病年齡逐代提前，具有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象。

3.5 SCA3鑒別診斷 SCA3須與Friedreich型共濟(jì)失調(diào)、遺傳性痙攣性截癱、其他原因所致獲得性共濟(jì)失調(diào)等疾病相鑒別。本例患者發(fā)病年齡較晚，四肢腱反射亢進(jìn)，深感覺(jué)存在，未見(jiàn)明顯弓形足和脊柱后側(cè)凸畸形，可排除Friedreich型共濟(jì)失調(diào)?；颊叻裾J(rèn)毒物、重金屬等異常物質(zhì)接觸史，無(wú)副腫瘤表現(xiàn)相關(guān)病史，體質(zhì)量無(wú)下降，頭顱MRI無(wú)血管性疾病表現(xiàn)，可排除獲得性共濟(jì)失調(diào)。遺傳性痙攣性截癱臨床三聯(lián)征主要表現(xiàn)為：進(jìn)行性加重的雙下肢肌張力增高、剪刀步態(tài)、肌無(wú)力，而本例患者主要表現(xiàn)為雙下肢肌張力增高、肌力正常、剪刀步態(tài)，不能排除遺傳性痙攣性截癱，而基因檢測(cè)結(jié)果示SCA 3，遺傳性痙攣性截癱相關(guān)基因?yàn)閿y帶基因。

綜上所述，SCA3屬于遺傳性疾病，國(guó)際上目前尚無(wú)特異性治療方法，而對(duì)癥治療僅可緩解患者癥狀。SCA通過(guò)基因檢測(cè)明確臨床分型，能為其臨床診治及基因治療方法提供參考。