彭文武，柳佳寧，張 澤

(安徽工程大學(xué) 生物與化學(xué)工程學(xué)院，安徽 蕪湖 241000)

吡啶及其衍生物是一類非常重要的含氮雜環(huán)化合物，是有機(jī)合成中十分重要的中間體，也是無機(jī)配合物中常用的一種配體，而且還廣泛存在于許多天然產(chǎn)物和具有生理活性的化合物中[1].例如Nicotinamide、Pigolitazao、Nifedipine、Esomeprazole、Chlorpyrifos等一些常見的藥物中均含有吡啶骨架.此外，吡啶衍生物在功能性材料方面也有著十分重要的應(yīng)用，例如，包含多個(gè)吡啶環(huán)的化合物B3PyPB就是一種高性能有機(jī)發(fā)光器件的重要組成部分[2].鑒于吡啶類化合物在有機(jī)合成、醫(yī)藥化學(xué)、材料科學(xué)等領(lǐng)域的重要應(yīng)用以及良好的發(fā)展前景，探索新型高效的功能性吡啶衍生物的合成方法一直是合成化學(xué)家們研究的熱點(diǎn).

肟酯是一類重要的含氮化合物，它獨(dú)特的反應(yīng)特性使其成為了構(gòu)建含氮雜環(huán)骨架的重要前體.近些年來，不斷有關(guān)于肟酯參與的合成轉(zhuǎn)化反應(yīng)來高效構(gòu)建功能性含氮雜環(huán)化合物的報(bào)道.Tang[3]發(fā)展了一種鈀催化芳香肟C(sp2)-H的羰基化反應(yīng)，從而高選擇性合成出一系列苯并噁嗪酮和異吲哚酮類化合物；Bergman[4]等報(bào)道了在一價(jià)銠催化下，以廉價(jià)的亞磷酸三異丙酯為配體利用端炔和肟酯高區(qū)域選擇性合成了一系列多取代吡啶；Jeganmoha[5]和Ackermann[6]相繼通過釕催化下環(huán)化芳基肟類衍生物與不對(duì)稱內(nèi)炔的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，成功合成出一系列新型多取代吡啶衍生物.Bower[7]等在Narasaka-Heck反應(yīng)的基礎(chǔ)上，在廉價(jià)銅催化下通過烯丙基肟酯的分子內(nèi)Heck環(huán)化反應(yīng)，成功合成出烯基取代的吡咯衍生物.隨后Pierce[8]采用鏈烯基硫代肟酯為原料，以一價(jià)的銅鹽絡(luò)合物為催化劑，發(fā)展出了一種高效合成噻唑啉骨架的方法.與此同時(shí)Cui[9]等以丙二腈、醛、磺酰烯胺和肟酯為原料，通過銅催化的環(huán)化反應(yīng)合成了一系列功能性吡啶和吡唑啉衍生物.Yu[10]等發(fā)展了銅催化γ，δ-不飽和肟酯的環(huán)化與疊氮化反應(yīng)合成了一系列的吡咯衍生物.這些合成方法均有各自優(yōu)點(diǎn)，但大多使用稀缺、昂貴或有毒的催化劑，反應(yīng)條件相對(duì)苛刻，有些需要預(yù)制中間體或?qū)Ψ磻?yīng)底物有特異性要求從而限制了方法的普適性，所以仍存在一定的局限性，因此探索更加高效、環(huán)境友好型的合成含氮雜環(huán)衍生物方法是非常有必要的.以取代查爾酮肟酯和丁炔二酸二甲酯為原料，在醋酸銅催化條件下通過環(huán)化反應(yīng)合成多取代吡啶類衍生物，該方法操作簡單，所使用的催化劑廉價(jià)無毒、來源豐富，且副產(chǎn)物多為水、甲醇、酸等低污染化合物，能在一定程度上有效彌補(bǔ)傳統(tǒng)的吡啶類衍生物合成方法中存在的缺陷，從而為這一類化合物的合成提供一條新的途徑.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

取代苯乙酮，取代苯甲醛，氫氧化鈉，鹽酸羥胺，丁炔二酸二甲酯，無水亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，分子篩，氯化亞銅，碘化亞銅，醋酸銅，五水硫酸銅，氯化銅，乙酸酐，吡啶，4-二甲氨基吡啶，溶劑(AR).

數(shù)字顯微熔點(diǎn)測定儀，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀RE-52C，手提式紫外分析儀，Avance300或500型核磁共振波譜儀，薄層層析硅膠.

1.2 取代查爾酮肟酯的制備

向50 mL圓底燒瓶中依次加入10 mmol取代查爾酮[11-13]、15 mmol鹽酸羥胺、10 mmol無水硫酸鈉，再向其中加入30 mL無水乙醇，回流條件下磁子攪拌反應(yīng)3 h.通過薄層層析色譜法檢測反應(yīng)物反應(yīng)完全時(shí)停止反應(yīng)，過濾并旋蒸得到多取代查爾酮肟粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化即可進(jìn)行下一步反應(yīng).向50 mL圓底燒瓶中依次加入10 mmol取代查爾酮肟、30 mmol乙酸酐、30 mmol吡啶、5 mmol 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，再向其中加入分子篩和30 mL二氯甲烷(DCM)，室溫?cái)嚢柘路磻?yīng)1 h，通過薄層層析色譜法檢測反應(yīng)物反應(yīng)完全時(shí)加水停止反應(yīng)，反應(yīng)式如圖1所示.反應(yīng)結(jié)束后用乙酸乙酯和水進(jìn)行萃取，并用無水硫酸鎂干燥，過濾旋蒸得到的粗產(chǎn)品用石油醚和乙酸乙酯(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1)重結(jié)晶，得到純凈產(chǎn)物即為取代查爾酮肟酯.

1.3 多取代吡啶的合成(以合成1ab為例)

向試管中依次加入1 mmol取代查爾酮肟酯(1a)、1 mmol丁炔二酸二甲酯(b)、1 mmol氯化亞銅，再向其中加入2 mL二甲亞砜(DMSO)，油浴加熱到120 ℃，磁子攪拌反應(yīng)3 h.通過薄層層析色譜法檢測反應(yīng)物反應(yīng)完全時(shí)停止反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用乙酸乙酯和水進(jìn)行萃取，得到的粗產(chǎn)品通過硅膠柱色譜(洗脫劑：石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)分離提純得到純凈產(chǎn)物.

圖1 查爾酮肟酯1a與丁炔二酸二甲酯b的環(huán)化反應(yīng)合成多取代吡啶1ab

1.4 多取代吡啶的結(jié)構(gòu)表征

1ab:4,6-Diphenyl-pyridine-2,3-dicarboxylic acid dim-ethyl ester.Yellow oil;1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.13～8.07(m，2H),7.90(s,1H),7.55～7.45(m,8H),4.05(s,3H),3.76(s,3H);13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 167.9,165.7,157.9,150.0,146.2,137.6,137.3,130.0，129.1，129.0，128.8，128.7，128.1，127.4，123.8，53.3，52.7.

2ab:6-Phenyl-4-p-tolyl-pyridine-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester.White solid;m.p.96～97 ℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 8.14～8.06(m，2H)，7.89(s，1H)，7.58～7.45(m，3H)，7.40～7.34(m，2H)，7.32～7.24(m，2H)，4.05(s，3H)，3.79(s，3H)，2.44(s，3H);13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 168.0，165.7，157.9，150.0，146.2，139.2，137.7，134.4，130.0，129.5，129.0，128.7，128.0，127.4，123.8，53.2，52.7，21.3.

3ab:4-(4-Cyano-phenyl)-6-phenyl-pyridine-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester.White solid;m.p.145 ℃～146 ℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 8.18～8.02(m，2H),7.85(s，1H),7.82～7.72(m，2H)，7.61～7.55(m，2H)，7.55～7.46(m，3H)，4.05(s，3H)，3.76(s，3H);13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 167.2，165.5，158.3，148.1，146.8，141.9，137.1，132.5，130.4，129.1，129.0，128.0，127.4，123.1，118.2，113.1，53.4，52.9.

4ab:4-(4-Methoxy-phenyl)-6-phenyl-pyridine-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester.White solid;m.p.87 ℃～88 ℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 8.15～8.03(m，2H)，7.88(s，1H)，7.57～7.37(m，5H)，7.06～6.96(m，2H)，4.04(s，3H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H);13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 168.2，165.8，160.4，157.8，149.6，146.1，137.8，129.9，129.5，129.5，129.0，128.7，127.4，123.7，114.3，55.4，53.2，52.8.

5ab:4-(2-Methoxy-phenyl)-6-phenyl-pyridine-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester.White solid;m.p.100 ℃～101 ℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 8.06(dd，J=8.0，1.5 Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.53～7.37(m，4H)，7.27(dd，J=9.0，1.4 Hz，1H)，7.05(t，J=7.1 Hz，1H)，6.96(d，J=8.3 Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.75(s，3H)，3.68(s，3H);13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 167.2，166.4，157.8，156.0，147.9，147.6，137.8，130.5，130.0，129.9，128.9，128.1，127.4，126.4，124.5，120.8，110.8，55.4，53.0，52.3.

6ab:6-(4-Bromo-phenyl)-4-phenyl-pyridine-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester.White solid;m.p.103 ℃～104 ℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 7.96(d，J=8.6 Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.62(d，J=8.5 Hz，2H)，7.50～7.40(m，5H)，4.02(s，3H)，3.73(s，3H);13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 167.7，165.5，156.6，150.2，146.5，146.4，137.2，136.5，132.1，129.2，128.9，128.8，128.1，124.7，123.4，53.2，52.7.

7ab:6-(4-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-pyridine-2,3-dicarboxylic acid dimethyl ester.White solid;m.p.106 ℃～107 ℃;1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 8.11～8.03(m，2H)，7.83(s，1H)，7.48(dq，J=6.5，3.6，2.7 Hz，5H)，7.06～6.99(m，2H)，4.04(s，3H)，3.89(s，3H)，3.75(s，3H);13C NMR(100 MHz，CDCl3) δ 168.0，165.8，161.3，157.5，149.9，146.2，137.5，129.0，128.8，128.7，128.1，127.9，127.7，122.8，114.3，55.4，53.2，52.7.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

選取查爾酮肟酯(1a)和丁炔二酸二甲酯(b)合成2,3,4,6-四取代吡啶(1ab)作為模型反應(yīng)，系統(tǒng)考察了催化劑種類、反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)添加劑和反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響.

反應(yīng)條件的優(yōu)化如表1所示.按照1a∶b∶催化劑=1∶1∶1的反應(yīng)投料摩爾比，以DMSO為溶劑，反應(yīng)溫度為120 ℃，嘗試了幾種常見催化劑(結(jié)果如表1中1#～7#所示)，通過薄層層析色譜法(TLC)跟蹤反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，銅鹽不管是一價(jià)還是二價(jià)均具有一定的催化效果，而在三價(jià)錳(Mn(OAc)3·3H2O)催化或不加催化劑的條件下，反應(yīng)均不能發(fā)生.相比之下，二價(jià)銅鹽醋酸銅(Cu(OAc)2·H2O)和氯化銅(CuCl2)的催化效果比較好，其中，醋酸銅(Cu(OAc)2·H2O)的催化效果最好.

選擇最佳催化劑后，對(duì)溫度進(jìn)行了優(yōu)化(結(jié)果如表1中8#～10#所示).結(jié)果表明，反應(yīng)溫度為120 ℃和70 ℃時(shí)產(chǎn)率均低于90 ℃和100 ℃時(shí)的產(chǎn)率，反應(yīng)溫度為120 ℃時(shí)副產(chǎn)物明顯增多，而反應(yīng)溫度為70 ℃時(shí)反應(yīng)不完全，綜合考慮到反應(yīng)的選擇性和轉(zhuǎn)化率，選取90 ℃為最佳反應(yīng)溫度.由于反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)有著重要影響，在上述最佳條件下，嘗試了幾種不同的反應(yīng)溶劑(結(jié)果如表1中11#～13#所示).結(jié)果表明，以二甲基亞砜(DMSO)為反應(yīng)溶劑的產(chǎn)率明顯要高于二甲基甲酰胺(DMF)和甲苯(Toluene)的產(chǎn)率，這可能與DMSO的強(qiáng)極性和強(qiáng)溶劑化效應(yīng)有關(guān).另外，還嘗試了在不加溶劑的條件下進(jìn)行機(jī)械反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)幾乎不能發(fā)生.因此，綜合考慮，選擇二甲基亞砜(DMSO)為反應(yīng)的最佳溶劑.

為進(jìn)一步提高產(chǎn)率，嘗試幾種添加劑(如表1中14#～16#所示).結(jié)果表明，加入分子篩(4 ?)和無水亞硫酸鈉(Na2SO3)，產(chǎn)率幾乎沒有什么提高，而加入亞硫酸氫鈉(NaHSO3)產(chǎn)率略有提高，這可能與亞硫酸氫鈉能抑制肟酯的分解有關(guān).就反應(yīng)時(shí)間而言(如表1中17#～19#所示)，時(shí)間縮短為1 h時(shí)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低，而2 h時(shí)轉(zhuǎn)化率有所提高但低于3 h的產(chǎn)率，繼續(xù)延長時(shí)間產(chǎn)率幾乎沒有提高，因此3 h為最佳反應(yīng)時(shí)間.

綜上所述，最終確定合成該化合物的最佳反應(yīng)條件為：取代查爾酮肟酯∶丁炔二酸二甲酯∶醋酸銅(Cu(OAc)2·H2O)∶亞硫酸氫鈉(NaHSO3)=1∶1∶1∶1，反應(yīng)溶劑為二甲基亞砜(DMSO)，反應(yīng)溫度為90 ℃，反應(yīng)時(shí)間3 h.

2.2 底物的擴(kuò)展

利用上述優(yōu)化的最佳反應(yīng)條件，以不同取代查爾酮肟酯和丁炔二酸二甲酯為原料，共合成出7種不同的2,3,4,6-四取代吡啶，底物的擴(kuò)展如表2所示(1ab～7ab)，并經(jīng)1H-NMR及13C-NMR對(duì)每一種化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確認(rèn).由表2可以看出，當(dāng)查爾酮骨架的苯環(huán)上取代基為給電子基團(tuán)(OCH3)時(shí)，反應(yīng)活性明顯高一些(4ab，5ab，7ab)；而當(dāng)取代基為吸電子基團(tuán)(CN，Br)時(shí)，反應(yīng)活性明顯要低一些(3ab，6ab).這與反應(yīng)的機(jī)理是相符的，因?yàn)榉磻?yīng)經(jīng)歷了[4+2]環(huán)加成過程，在此過程中，二烯體上有給電子基團(tuán)是有利于反應(yīng)進(jìn)行的.

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化[a]

[a]:Reaction condition：1a(1 mmol)，b(1 mmol)，catalyst(1 mmol) and additive(1 mmol) were stirring in 2 mL solvent.[b]：Isolated yield.[c]：Solvent-free mechanical ball milling.[d]：M.S.=molecular sieves(4 ?).

表2 底物的擴(kuò)展

3 結(jié)論

以取代查爾酮肟酯∶丁炔二酸二甲酯∶醋酸銅(Cu(OAc)2)∶亞硫酸氫鈉(NaHSO3)=1∶1∶1∶1為原料比例，二甲基亞砜(DMSO)作為反應(yīng)溶劑，在90 ℃下反應(yīng)3 h，探索發(fā)展出一種新型高效合成多取代吡啶類衍生物的方法.該方法具有反應(yīng)選擇高、催化劑廉價(jià)無毒、條件溫和、無污染等優(yōu)點(diǎn)，為該類化合物的合成開辟了一條新途徑.