王靜楠 臧 潔 李 方 朱朝暉

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，核醫(yī)學(xué)分子靶向診療北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，核醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)診療技術(shù)創(chuàng)新北京市國際科技合作基地，北京 100730

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)男性癌癥相關(guān)死亡原因的第三位[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前約有1～2%的男性死于前列腺癌[2]。隨著人類進(jìn)入老齡化社會，這一威脅全球男性健康的疾病將日益嚴(yán)重。雖然近年來前列腺癌的早期診斷和治療技術(shù)發(fā)展迅速，仍有較多的患者經(jīng)初次治療后再次出現(xiàn)血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen, PSA）升高或影像學(xué)進(jìn)展。對于此類去勢難治性前列腺癌（Castrate-resistant prostate cancer，CRPC），傳統(tǒng)的診療方案已無法滿足臨床需要，促使核醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)診療一體化（theranostics）技術(shù)迅速發(fā)展[3]。

近年來，前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen, PSMA）受到廣泛關(guān)注。PSMA高表達(dá)于前列腺癌上皮細(xì)胞膜，其表達(dá)量與腫瘤細(xì)胞的數(shù)量及侵襲性呈正相關(guān)[4]。將與PSMA具有高親和力的分子進(jìn)行核素標(biāo)記，對于難治型前列腺癌的診斷、分期、再分期和治療正日益成為前列腺癌顯像和治療的新策略。在中國科學(xué)院發(fā)布的《2017研究前沿》中，“放射性核素標(biāo)記PSMA PET顯像在前列腺癌診療中的應(yīng)用”成為臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域排位第一的國際熱點(diǎn)前沿[5]。這種針對PSMA的診療策略為前列腺癌患者的一體化精準(zhǔn)診療提供了全新思路和里程碑式的發(fā)展[6]。目前，國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)主要集中在研發(fā)與PSMA具有高親和力的核素標(biāo)記分子，評估其用于核醫(yī)學(xué)顯像和放射性核素靶向治療等方面的價(jià)值。本文將圍繞靶向PSMA的分子影像精準(zhǔn)診斷和核素靶向治療研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PSMA

PSMA是一種II型跨膜蛋白，以單體或二聚體形式高表達(dá)于前列腺癌上皮細(xì)胞膜表面。與其他跨膜蛋白類似，PSMA包括三個(gè)部分：胞外段由707個(gè)氨基酸構(gòu)成，跨膜段含有24個(gè)氨基酸，胞內(nèi)段有19個(gè)氨基酸。胞外段具有葉酸水解酶活性及谷氨酸酶活性[7]，但其在前列腺癌細(xì)胞中的酶活性尚未闡明。與特異性分子結(jié)合后，PSMA及其結(jié)合分子通過網(wǎng)格蛋白途徑內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞，在胞質(zhì)或溶酶體中存留，部分PSMA可以再次向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)而被重復(fù)利用[7]。

PSMA不僅僅表達(dá)于前列腺癌上皮細(xì)胞膜，在其他實(shí)體腫瘤，如膀胱癌、胰腺癌、肺癌、腎癌等的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞膜，以及正常組織器官，如唾液腺、淚腺、近端腎小管、附睪、卵巢、空回腸的管腔側(cè)、星形膠質(zhì)細(xì)胞及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也有PSMA的表達(dá)[8]。在正常的前列腺上皮細(xì)胞中，PSMA僅微量表達(dá)于胞漿內(nèi)及細(xì)胞頂端膜側(cè)，而不是基底膜側(cè)，因此不能被靶向分子結(jié)合[9]。位于胞漿內(nèi)的PSMA是該跨膜蛋白N端截?cái)嗪蟮漠a(chǎn)物，稱為PSM’，其作用尚未闡明。不典型增生的前列腺組織內(nèi)可見PSMA從頂端膜側(cè)向基底膜側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，隨著不典型增生及腫瘤侵襲性的進(jìn)展，基底膜側(cè)PSMA的表達(dá)量顯著增加。研究表明，Gleason評分越高的腫瘤，PSMA/PSM’比值越高[10]。因而，PSMA可能促進(jìn)了腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移，但現(xiàn)有的研究仍未闡明其作用機(jī)制。

由于PSMA具有上述特性，可以研發(fā)特異性核素標(biāo)記分子用于顯像和治療，對于難治性前列腺癌的診療具有重要意義。

2 靶向PSMA的核素標(biāo)記分子

近年來，靶向PSMA的核素標(biāo)記分子發(fā)展迅速，主要分為三類：單克隆抗體、適配體（aptamer）及小分子抑制劑（見表1）。

2.1 單克隆抗體

放射性核素標(biāo)記的單克隆抗體是最早應(yīng)用于顯像的PSMA靶向分子。7E11或卡羅單抗與偶聯(lián)劑連接并被放射性核素111In標(biāo)記后，與PSMA的胞內(nèi)段結(jié)合，可用于單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)輔助斷層掃描(single photon emission computed tomography, SPECT)顯像。111In標(biāo)記的7E11(111In-CYT-356, ProstaScint)是目前唯一被美國食品和藥物監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)的前列腺癌顯像劑，并已投入商業(yè)化生產(chǎn)[11]。然而，7E11只能與PSMA的胞內(nèi)段結(jié)合，因此只能被凋亡或壞死的細(xì)胞攝取。另外，7E11是鼠源型單抗，存在人抗鼠抗體反應(yīng)。這些缺點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用。J591是近期被研發(fā)的人源型單克隆抗體[12]，與PSMA胞外段特異性結(jié)合，克服了7E11的諸多缺點(diǎn)。DOTA(1,4,7,10-四氮雜十二烷-N,N,N,N-乙二胺四乙酸, 1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-N,N’,N”,N”’-tetraacetic acid)偶聯(lián)的J591可以被多種放射性核素標(biāo)記：111In及99mTc標(biāo)記用于SPECT顯像，90Y及177Lu標(biāo)記用于治療。89Zr及64Cu標(biāo)記的3/A12、3/F11、3/E7抗體用于PET顯像的研究也在進(jìn)行[13]。然而，單克隆抗體的局限性是不可避免的：其具有潛在的免疫原性；抗體的大分子量導(dǎo)致較差的腫瘤組織滲透性；較低的攝取率使得體內(nèi)本底高，需要延遲顯像才能達(dá)到足夠的病灶/本底對比，圖像質(zhì)量并不理想。上述缺點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用。

表1 靶向PSMA的核素標(biāo)記分子

2.2 適配體

適配體A10是PSMA的特異性適配體。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，攜帶阿霉素及順鉑的適配體A10可以協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)這些化療藥物進(jìn)入前列腺癌細(xì)胞，以達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用[14]。然而，作為寡核苷酸或寡肽類物質(zhì)，適配體對溫度和pH變化敏感，使得核素的標(biāo)記較為困難。近期，64Cu標(biāo)記的DOTA偶聯(lián)適配體A10已被成功合成，但是仍未見體內(nèi)藥代動力學(xué)及臨床應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道[21]。

2.3 小分子抑制劑

PSMA的胞外段具有谷氨酸酶活性，其催化位點(diǎn)含有兩個(gè)鋅離子。PSMA的小分子抑制劑大多數(shù)為含有鋅離子結(jié)合位點(diǎn)的谷氨酸化合物，主要分為三類：磷酸基類；巰基類；脲基類[22]。早期的研究發(fā)現(xiàn)，磷酸基類分子抑制劑如2-PMPA(2-磷?；谆? 2-phosphonomethyl pentanedoic acid)及巰基類分子抑制劑在腫瘤組織的攝取率低，因此后續(xù)的研究主要集中在脲基類分子抑制劑的研發(fā)[3]。

首先被研發(fā)的為11C-DCMC(N-[N-[(S)-1,3-二羧酸丙烷基]氨甲?；鵠-S-[11C]甲基-L-半胱氨酸(N-[N- [(S)-1,3-dicarboxypropyl]carbamoyl]-S-[11C]methyl-L- cysteine), 該分子抑制劑的病灶攝取率及病灶/本底比并不高，且核素11C半衰期較短[15]。另一種正電子發(fā)射型顯像劑18F-DCFBC(N-[N-[(S)-1,3-二羧酸丙烷基]氨甲酰基]-4[18F]氟代芐基-L-半胱氨酸,N-[N-[(S)-1,3-dicarboxypropyl]carbamoyl]-4- [18F]fluorobenzyl-L-cysteine)克服了11C-DCMC短半衰期的缺點(diǎn)，然而其血池分布較高，病灶/本底比仍不高，且對成骨性骨轉(zhuǎn)移灶及肝轉(zhuǎn)移灶的檢出率低于其他影像學(xué)檢查[16]。第二代18F顯像劑18F-DCFPyL(2-{3-[1-carboxy-5-[[6-[18F]fluoropyridine-3-carbonyl]-amino]-pentyl]-ureido}-pentanedioic acid,2-{3-[1-羧基-5-[(6- [18F]氟代吡啶-3-羰基)氨基]-戊基]-脲基}-戊二酸)可快速在血漿中清除，注射2小時(shí)后即可顯像，病灶/本底對比為18F-DCFBC的7倍以上，對病灶檢出率高[17]。該顯像劑的研發(fā)已較為成熟，目前正在等待FDA批準(zhǔn)上市[3]。由于其化學(xué)屬性，與18F連接的PSMA分子抑制劑不能螯合177Lu、90Y等治療性核素，只能用于顯像。

另一類脲基分子抑制劑為螯合68Ga的化合物，同樣可用于正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)輔助斷層掃描(positron emission tom ography computed tomography, PET)顯像。最早合成的68Ga標(biāo)記的顯像劑為以DOTA作為螯合劑的小分子抑制劑[23]。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，HBED-CC(N,N’-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N,N’-二乙酸(N,N’- bis[2-hydroxy-5-(carboxyethyl)-benzyl]ethylenediamine-N,N’-diacetic acid)的親和力較DOTA高，室溫下即可完成標(biāo)記反應(yīng)，熱力學(xué)更為穩(wěn)定[18]。用其作為螯合劑的顯像劑68Ga-PSMA-HBEDCC(68Ga PSMA-11)得到了迅速發(fā)展，在歐洲國家被廣泛應(yīng)用于臨床。然而，HBED-CC不能螯合177Lu、90Y。另一廣泛應(yīng)用的顯像劑為68Ga-PSMA-DKFZ-617，該顯像劑以DOTA作為螯合劑，可螯合177Lu、90Y等核素用于前列腺癌患者的核素靶向治療。在歐洲國家，68Ga/177Lu-PSMA-DKFZ-617雖未被正式批準(zhǔn)，但在?？漆t(yī)生的指導(dǎo)下，可以將該藥物應(yīng)用于前列腺癌患者的顯像及核素靶向治療[19]。另一類似的顯像劑68Ga-PSMA I&T(imaging and therapy)于同時(shí)期被研發(fā)，其螯合劑為DOTAGA，同樣也可螯合177Lu、90Y而用于前列腺癌的核素靶向治療[20]。另外，64Cu[24]、123I[25]標(biāo)記的顯像劑亦有所報(bào)道。

PSMA小分子抑制劑克服了單克隆抗體及適配體的局限性，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有較強(qiáng)的組織滲透性，并能快速從本底清除以獲得較高的病灶/本底比，對前列腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的檢出敏感性及特異性高，對轉(zhuǎn)移性去勢難治性前列腺癌(metastatic castrate-resistant prostate cancer,mCRPC)也表現(xiàn)出良好的治療效果，成為前列腺癌顯像和治療一體化的研究熱點(diǎn)。

3 靶向PSMA的核醫(yī)學(xué)顯像

3.1 診斷及分期

臨床篩查疑診前列腺癌的患者常規(guī)進(jìn)行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下前列腺12針系統(tǒng)穿刺活檢確診前列腺癌。該方法的診斷敏感性及特異性均不足，并不能準(zhǔn)確判斷腫瘤的分化及浸潤程度。研究表明，穿刺活檢與前列腺癌切除后病理標(biāo)本的Gleason分級符合率僅69%[26]。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)引導(dǎo)下及磁共振-超聲共同引導(dǎo)下的前列腺穿刺活檢技術(shù)對病灶的檢出率及準(zhǔn)確率均優(yōu)于經(jīng)直腸超聲[2]，并已寫入歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(European Society of Urogenital Radiology, ESUR)的前列腺癌診斷指南。近期研究發(fā)現(xiàn)，在中-高危前列腺癌患者中，68Ga-PSMA-11 PET/MRI顯像方法比單純應(yīng)用PET或多參數(shù)MRI(multiparametric MRI, mp-MRI)對位于前列腺內(nèi)病灶的定位和檢出更加準(zhǔn)確，PET/MRI引導(dǎo)下的穿刺活檢技術(shù)是否更有臨床意義值得后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)[27]。

初次診斷時(shí)腫瘤的分期十分重要，關(guān)乎患者的治療方案。目前臨床上仍常規(guī)應(yīng)用計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)、MRI及骨顯像(bone scan, BS) 對前列腺癌進(jìn)行分期評估，研究者們將PSMA核醫(yī)學(xué)顯像與這些傳統(tǒng)影像學(xué)方法進(jìn)行了比較。

歐洲泌尿外科學(xué)會(European Association of Urology,EAU)推薦應(yīng)用mp-MRI對前列腺內(nèi)的病灶進(jìn)行評估[28]。然而，現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，應(yīng)用PSMA PET/CT或PET/MRI優(yōu)于mp-MRI。在一項(xiàng)納入21例患者的研究中，68Ga-PSMA-11 PET/CT對于前列腺內(nèi)病灶的檢出敏感性可達(dá)67%，特異性可達(dá)92%，對于前列腺包膜浸潤診斷準(zhǔn)確率達(dá)71%，對于精囊腺浸潤診斷準(zhǔn)確率達(dá)86%[29]。在上文提到的另一研究中，68Ga-PSMA-11 PET/MRI不僅敏感性高于mp-MRI(76% vs. 43%)，其對病灶檢出率也高于mp-MRI(98%vs. 66%)[27]。但是，在一項(xiàng)應(yīng)用18F-DCFBC作為顯像劑的研究中發(fā)現(xiàn)，MRI對前列腺內(nèi)病灶檢出的敏感性高于PET/CT，這可能是由于18F-DCFBC較高的血池分布及較低的病灶/本底對比所致[30]。鑒于這些研究數(shù)量較少、規(guī)模較小，應(yīng)用PSMA核醫(yī)學(xué)顯像評估前列腺內(nèi)病灶的方法是否可以取代mp-MRI需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

前列腺癌常發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移。EAU推薦術(shù)中盆腔淋巴結(jié)清掃后組織學(xué)檢查，認(rèn)為是評估盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)[28]。但該方法手術(shù)耗時(shí)長、風(fēng)險(xiǎn)較大，并不適合淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的篩查。術(shù)前利用影像學(xué)方法對盆腔及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移做出準(zhǔn)確評估具有重要意義。增強(qiáng)CT及MRI應(yīng)用廣泛，通常短徑＞1cm的淋巴結(jié)被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。然而，大多數(shù)前列腺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大小正常，用傳統(tǒng)影像學(xué)檢出困難[31]。在一篇薈萃分析中，CT和MRI對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出敏感性和特異性均較低(CT：39%, 82%; MRI：42%, 82%)[31]。由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶高表達(dá)PSMA[32]，PSMA PET/CT或PET/MRI表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。在一篇納入130例中-高危前列腺癌患者的回顧性分析中，68Ga-PSMA-11 PET/CT或PET/MRI對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶檢出的敏感性、特異性、準(zhǔn)確率均高于傳統(tǒng)影像學(xué)(65.9-68.3%, 98.9-99.1%, 88.5-95.2%,vs. 27.3-43.9%, 85.4-97.1%, 72.3-87.6%)[33]。其他研究結(jié)果也類似[34-35]。然而，也有一篇研究認(rèn)為68Ga-PSMA PET/CT對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的檢出率低于MRI[36]。但該研究存在一些缺陷：納入病例的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低；病理及影像學(xué)閱片標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一[3]。對于骨轉(zhuǎn)移及其他器官的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，PSMA PET同樣優(yōu)于傳統(tǒng)影像學(xué)。一項(xiàng)68Ga-PSMA-11 PET/CT與BS對骨轉(zhuǎn)移灶檢出的比較研究中，前者的敏感性(98.8-99.0% vs.82.4-86.6%)及特異性(98.9-100% vs. 91.6-97.9%)均更高[37]。另一項(xiàng)比較68Ga-PSMA-11 PET/CT及PET/MRI的研究發(fā)現(xiàn)，這兩種影像學(xué)檢查對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及骨轉(zhuǎn)移病灶的檢出率一致[38]，均高于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查。

PSMA PET對腫瘤的初次分期更加準(zhǔn)確，將改變臨床決策。在一項(xiàng)小型隊(duì)列研究中，PSMA PET/CT檢查使53.3%患者的初次分期結(jié)果改變，改變了33.3%患者的放療方案[39]。但由于研究較少、樣本量小，初次分期結(jié)果對改變于臨床治療方案的指導(dǎo)意義仍有待進(jìn)一步確證。

3.2 血清學(xué)復(fù)發(fā)后再分期

初治患者在接受手術(shù)或放療治療后，30%～40%的患者在10年內(nèi)會出現(xiàn)血清學(xué)生化復(fù)發(fā)(biochemical recurrent,BCR)[40]。對復(fù)發(fā)病灶的定位尤為重要。EAU推薦應(yīng)用BS、腹盆腔CT、mp-MRI及11C或18F-膽堿-PET/CT定位復(fù)發(fā)病灶[28]。一項(xiàng)研究評估應(yīng)用CT或BS對于BCR患者復(fù)發(fā)病灶的檢出率，結(jié)果表明CT檢出率為14%，BS檢出率為11%，且檢查陽性患者的血清PSA水平均較高(CT 27.4 ng/mL, BS 61.3 ng/mL)[41]。mp-MRI對于局部復(fù)發(fā)病灶的檢出率明顯優(yōu)于CT，可檢出根治性前列腺切除術(shù)后(radical prostatectomy, RP)血清PSA為0.2-1 ng/mL患者的局部復(fù)發(fā)病灶[42]，但其無法對遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)病灶進(jìn)行評估。11C或18F-膽堿-PET/CT常用于評估遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)病灶，但在低血清PSA水平下該檢查對病灶的檢出率較低，PSA＜1 ng/mL時(shí)對病灶的檢出率只有7%～31%[3]，因此EAU推薦當(dāng)血清PSA＞1 ng/mL時(shí)才應(yīng)用該檢查評估遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)病灶[28]。

眾多研究表明，PMSA PET/CT或PET/MRI在BCR后再分期的應(yīng)用較其他影像學(xué)檢查有明顯優(yōu)勢。在最近的一篇薈萃分析中，作者回顧了9篇共納入983例進(jìn)行BCR后再分期的患者，結(jié)果顯示68Ga-PSMA PET/CT或PET/MRI對復(fù)發(fā)病灶的檢出率為81%(799/983)；血清PSA 0.5-0.99 ng/mL時(shí)檢出率為53%(56/195)，血清PSA 0.2-0.49 ng/mL時(shí)檢出率為50%(72/147)[43]；該研究認(rèn)為68Ga-PSMA PET對于RP后血清PSA＞1 ng/mL的患者復(fù)發(fā)病灶的檢出有重要作用。另一項(xiàng)研究比較了68Ga-PSMA PET/CT和18F-膽堿-PET/CT對病灶的檢出率，結(jié)果表明18F-膽堿-PET/CT檢查陰性的患者有43.8%可在68Ga-PSMA PET/CT檢查上檢測到復(fù)發(fā)病灶[44]。

PMSA PET使得BCR后再分期發(fā)生改變，這對于臨床決策具有重要指導(dǎo)意義。一項(xiàng)研究表明28.6%(20/70)準(zhǔn)備進(jìn)行骨盆挽救性放療患者的臨床決策由于68Ga-PSMA PET/CT發(fā)生了改變，包括改為手術(shù)或骨盆外放療，或新增去勢治療及骨盆外放療[45]。另一項(xiàng)研究表明68Ga-PSMA PET/CT檢查后50.8%(29/57)的患者分期發(fā)生了改變，臨床決策隨之發(fā)生改變：其中，62.1%的患者新增同時(shí)加量調(diào)強(qiáng)放射治療，27.5%的患者放療野范圍擴(kuò)大，13.8%的患者由局部治療改為全身治療[46]。相似的結(jié)果亦有所報(bào)道[47-48]。然而，臨床決策的變化對患者生存率及生活質(zhì)量的影響未見報(bào)道，此部分的研究有待進(jìn)一步開展。

PSMA核醫(yī)學(xué)顯像也存在一定的局限性：低表達(dá)PSMA的病灶可能不被檢出，影響診斷的敏感性；非特異性表達(dá)PSMA的組織對顯像劑高攝取，從而影響診斷的準(zhǔn)確性，例如正常的骶髂神經(jīng)節(jié)常常被誤認(rèn)為腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶[49]。因此，我們需要對患者的影像學(xué)檢查結(jié)果做出綜合判讀，以盡可能提高診斷準(zhǔn)確性。

綜上，PSMA核醫(yī)學(xué)顯像較傳統(tǒng)影像學(xué)方法對腫瘤局部浸潤、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的檢出更具有優(yōu)勢，對分期和再分期更為準(zhǔn)確，能更準(zhǔn)確地指導(dǎo)臨床決策。

4 靶向PSMA的核素治療

轉(zhuǎn)移性去勢難治性前列腺癌(metastatic castrate-resistant prostate cancer, mCRPC)無有效治療方法，目前臨床上常采用細(xì)胞毒性化療藥物、免疫調(diào)節(jié)、新型雄激素受體拮抗劑等進(jìn)行姑息治療，均效果不佳[50]。以PSMA為靶向的核素治療具有極好的應(yīng)用前景：PSMA高表達(dá)于前列腺癌的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶；表達(dá)量與細(xì)胞的侵襲性相關(guān)；PSMA位于細(xì)胞膜表面，在與特異性分子結(jié)合后，PSMA及與其結(jié)合的分子內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞并在細(xì)胞中存留；PSMA PET顯像發(fā)現(xiàn)的病灶均可進(jìn)行核素放射治療，真正實(shí)現(xiàn)診療一體化[6]。

最早嘗試用于治療的核素為177Lu-J591，II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明其治療反應(yīng)較好，但存在明顯的血液系統(tǒng)毒副作用[51]。隨著小分子抑制劑的研發(fā)，核素治療的研究不斷推進(jìn)。其中，以177Lu-PSMA-DKFZ-617及177Lu-PSMA I&T這兩種小分子抑制劑的應(yīng)用較為廣泛。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，mCRPC患者對177Lu-PSMA治療反應(yīng)好，半數(shù)以上的患者血清PSA下降≥50%，臨床癥狀緩解，生存期延長，且血液系統(tǒng)毒副作用少見，無明顯腎臟毒性[52-54]。劑量學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，吸收輻射劑量最高的器官為唾液腺及腎臟，并不是骨髓，而對于唾液腺及腎臟的毒副作用有待長期隨訪觀察[52]。

近期，德國核醫(yī)學(xué)學(xué)會發(fā)表的一篇多中心回顧性分析對177Lu-PSMA-DKFZ-617的安全性和療效做出了評估[55]。該研究納入了12個(gè)研究中心的145例mCRPC患者，對這些患者進(jìn)行一至四個(gè)周期的核素治療，平均隨訪時(shí)間為16周。安全性方面，12%的患者發(fā)生了3-4級血液系統(tǒng)毒性，包括貧血、血小板減少及白細(xì)胞減少，8%的患者發(fā)生口干癥，所有患者未見明顯的腎臟毒性；療效方面，45%的患者在治療結(jié)束后血清PSA下降≥50%，40%的患者在第一個(gè)周期治療后血清PSA即下降≥50%；生存期并未納入該研究的評估指標(biāo)。該研究指出，177Lu-PSMA-DKFZ-617的安全性及療效高于現(xiàn)有的姑息治療方法，但尚需II/III期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。該研究也指出，雖然目前常采用血清PSA下降≥50%作為治療有效性的判定標(biāo)準(zhǔn)，但其是否優(yōu)于影像學(xué)檢查仍存在爭議[56]，其臨床意義有待進(jìn)一步考證。上述研究結(jié)果表明，177Lu-PSMA核素治療對于mCRPC患者有重要意義。

另外，亦有124I/131I-MTP-1095及90Y核素治療的報(bào)道[57]。177Lu、131I、90Y均為發(fā)射β射線的核素，但是177Lu的應(yīng)用前景更為樂觀。131I雖然具有較低能量的β射線，但其在體內(nèi)易發(fā)生脫碘作用而并不穩(wěn)定。90Y的物理半衰期僅64小時(shí)，且發(fā)射的β射線能量高。177Lu的物理半衰期為6.7天，在病灶中存留時(shí)間較長，發(fā)射的β射線射程只有0.2-0.3 mm，骨髓吸收劑量小，引起骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)較90Y低[3]。因此，應(yīng)用177Lu-PSMA進(jìn)行核素治療更為合適，其研究也最多。

作者課題組在177Lu-PSMA-617的基礎(chǔ)上，引入伊文思藍(lán)（Evans Blue, EB）改結(jié)后獲得177Lu-EB-PSMA-617，以優(yōu)化其血液動力學(xué)，增加在前列腺癌病灶中的攝取。初步研究發(fā)現(xiàn)，用于劑量學(xué)研究的30mCi177Lu-EB-PSMA-617即可對患者產(chǎn)生顯著的治療效果（圖1）。

圖1 177Lu-EB-PSMA-617與177Lu-PSMA-617作用效果的比較

5 結(jié)論

綜上，靶向PSMA的核醫(yī)學(xué)診療一體化策略對前列腺癌表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，特別是對于轉(zhuǎn)移性去勢難治性前列腺癌療效顯著，為前列腺癌患者的臨床診療決策提供了新方法、新思路。然而，由于各種原因，各大研究中心應(yīng)用的核素標(biāo)記分子種類不盡相同，同時(shí)新的核素標(biāo)記分子也在不斷涌現(xiàn)，因此不論是從顯像和治療效果還是從經(jīng)濟(jì)學(xué)方面來看，究竟哪一種核素標(biāo)記分子最好目前仍沒有定論。從近期發(fā)展趨勢來看，68Ga-PSMA PET/CT指導(dǎo)下的177Lu-PSMA治療正成為難治性前列腺癌精準(zhǔn)診療的重要方向?？傊傲邢侔┑暮怂卦\療一體化顯示了極好的發(fā)展前景，但仍需要更多的研究數(shù)據(jù)支持，需要大型多中心臨床研究的開展，并逐漸規(guī)范診療過程，最終實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。