戴婷婷 何棟成 周錫壘 陶光州 于長華

南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院放療科，江蘇淮安 223000

20世紀(jì)末，有學(xué)者提出腫瘤寡轉(zhuǎn)移概念，即遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生于1個(gè)或數(shù)量有限的器官，且轉(zhuǎn)移具有靶器官性[1]。寡轉(zhuǎn)移意味著腫瘤處于生物侵襲性較溫和的時(shí)期，是介于局部原發(fā)灶與廣泛轉(zhuǎn)移的過渡階段，此時(shí)腫瘤負(fù)荷較小，具有潛在可治愈性[2]。微創(chuàng)手術(shù)能夠徹底切除病灶，有效改善總生存期（OS）及無進(jìn)展生存期（PFS），但手術(shù)對患者身體損傷大[3]。對于該類患者，立體定向體部放療（SBRT）不失為一種替代選擇。SBRT具有幾何定位精準(zhǔn)、靶區(qū)勾畫精細(xì)、放射治療精確等優(yōu)勢[4]。此次研究采用回顧性分析方法，總結(jié)了98例腫瘤寡轉(zhuǎn)移SBRT的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)組織細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)檢查明確Ⅳ期腫瘤診斷；2）轉(zhuǎn)移病灶≤5個(gè)；各轉(zhuǎn)移病灶均具有可評估性；3）于我院接受SBRT治療且隨訪資料保存完整；4）無同期化療。2012年3月—2016年8月期間98例腫瘤寡轉(zhuǎn)移患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入此次回顧性分析。原發(fā)腫瘤：結(jié)直腸癌29例，乳腺癌21例，肺癌18例，頭頸部腫瘤11例，其他19例；轉(zhuǎn)移灶部位：肺轉(zhuǎn)移61例，肝轉(zhuǎn)移37例。轉(zhuǎn)移灶數(shù)量1～5個(gè)，平均（2.21±0.65）個(gè)，98例患者共檢出轉(zhuǎn)移灶217個(gè)。

1.2 治療方案

SBRT治療，5次/周，生物等效劑量（BED）≥80 Gy，6～8 Gy/次，每次治療前需行定位、模擬和固定：囑患者取仰臥位，將模擬機(jī)采集的圖像傳輸至Monaco治療計(jì)劃系統(tǒng)（美國ELEKTA公司），系統(tǒng)自動(dòng)讀取3D-CT圖像，選擇合適的窗寬/窗位勾畫腫瘤大體體積（GTV），記為GTV3D；于4D-CTMIP圖像勾畫內(nèi)靶區(qū)（ITV），記為ITVMIP。融合GTV3D、ITVMIP生成ITVCOMB，即為治療ITV。ITV外擴(kuò)5～10 mm形成計(jì)劃靶區(qū)（PTV），要求100%處方劑量包括95%PTV、大氣管、大血管、脊髓等危及器官，胃腸放療劑量限制參照美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）第0236條協(xié)議[5-6]?；颊叻暖熆倓┝繛?2～54 Gy，其中74個(gè)（34.10%）病灶放療總劑量為42 Gy，72個(gè)（33.18%）病灶放療總劑量為48 Gy，71個(gè)（32.72%）病灶放療總劑量為54 Gy。

1.3 分析方法

參照RTOG標(biāo)準(zhǔn)評估患者SBRT治療開始至放療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、放射性肺炎、放射性食管炎等，評級分為1～4級[7]。此外，參照實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1），比較不同放療總劑量病灶的局部控制情況[8]，完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)短直徑減少至＜10 mm；部分緩解（PR）：靶病灶直徑之和較基線水平減少≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）：介于PR和疾病進(jìn)展（PD）之間；PD：靶病灶直徑之和的最小值直徑相對增加≥20%，且靶病灶直徑之和的絕對值增加≥5 mm；局部控制率=（CR＋PR＋SD）/總病灶數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0進(jìn)行分析，疾病控制率以（n/%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；生存曲線采用Kalpan-Meier方法繪制。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況

患者SBRT治療后不良反應(yīng)見表1，以骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)為主，發(fā)生率分別為48.98%、30.61%；患者不良反應(yīng)以1級為主，均在對癥治療后好轉(zhuǎn)，未見4級不良反應(yīng)發(fā)生。

表1 98例患者SBRT治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況（n/%）

2.2 病灶局部控制情況

217枚寡轉(zhuǎn)移灶放療后局部控制率為67.28%，其中放療劑量48 Gy、54 Gy病灶局部控制率分別為79.17%、84.51%，均高于放療劑量42 Gy病灶的39.19%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 217枚寡轉(zhuǎn)移灶放療后局部控制情況（n/%）

2.3 生存時(shí)間

患者SBRT治療后1年、2年、3年P(guān)FS分別為32.65%（32/98）、25.51%（25/98）、23.47%（23/98），中位PFS為8個(gè)月；其1年、2年、3年OS分別為80.61%（79/98）、75.51%（74/98）、70.41%（69/98）， 中 位 OS為 26個(gè) 月。見圖1。

圖1 98例患者生存曲線

3 討論

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的主要原因，故通常認(rèn)為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤達(dá)到晚期狀態(tài)的標(biāo)志[9]。隨著醫(yī)學(xué)界對腫瘤干細(xì)胞研究的深入，發(fā)現(xiàn)腫瘤由局限性發(fā)展至廣泛性轉(zhuǎn)移是一個(gè)分階段、分步驟的過程，因此，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并不完全代表預(yù)后不良，部分合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者仍有治愈機(jī)會(huì)[10-11]。

腫瘤寡轉(zhuǎn)移是介于局部原發(fā)灶和廣泛性轉(zhuǎn)移之間的過渡狀態(tài)，此時(shí)病灶轉(zhuǎn)移數(shù)量較少、具有器官特異性且生物侵襲性較溫和、暫不具備全身性播散傾向，對于寡轉(zhuǎn)移病灶而言，SBRT、手術(shù)、射頻消融等局部治療均具有潛在治愈可能[12]。此次研究的98例腫瘤寡轉(zhuǎn)移患者，采取大劑量低分割放療的SBRT模式，結(jié)果顯示，除10例患者發(fā)生3級不良反應(yīng)外，其余患者不良反應(yīng)均為1～2級，且患者不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)，未見難以糾正的重度不良反應(yīng)，顯現(xiàn)出該方案良好的安全性?；颊呶改c道反應(yīng)的發(fā)生一方面與患者原發(fā)腫瘤以結(jié)直腸癌占比最高有關(guān)，另一方面，病變鄰近胃腸道或胃腸道接受較高放射劑量時(shí)也會(huì)造成胃腸道反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大幅上升[13-14]，因此，對于肝臟周圍的危及器官的劑量限定應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行，尤其是胃和十二指腸。

目前臨床關(guān)于劑量分割模式的選擇尚無統(tǒng)一規(guī)范，常用的SBRT劑量分割模式包括3次×（10～20） Gy、（4～6）次×（8～10）Gy、10次×（5.0～5.5）Gy三種[15]。在既往經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，本研究SBRT劑量分割方案為5次×（6～8）Gy，以期通過適當(dāng)增加SBRT頻次、降低單次放射劑量，在達(dá)到相同治療效果的同時(shí)提高患者耐受性。結(jié)果顯示，病灶放療總劑量為42 Gy的74枚病灶，其局部控制率僅為39.19%，而放療總劑量達(dá)到48 Gy、54 Gy的病灶，其局部控制率分別達(dá)到79.17%、84.51%，說明放療總劑量越高，腫瘤局部控制率越理想，而以48～54 Gy作為寡轉(zhuǎn)移病灶放療總劑量，有望實(shí)現(xiàn)療效與安全性的平衡。

需要注意的是，SBRT并不適用于所有腫瘤寡轉(zhuǎn)移患者，若患者病灶接近消化道，SBRT可能出現(xiàn)穿孔、潰瘍、出血風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)施過程中應(yīng)予以重視[16]。對于腫瘤體積巨大、伴門靜脈瘤栓、合并肝功能損害或嚴(yán)重肝硬化患者而言，SBRT的選擇應(yīng)慎之又慎。SBRT的適應(yīng)證一般為：瘤體相對規(guī)則，最大直徑在6 cm范圍內(nèi)。此外，若病變位于肝門區(qū)或鄰近大血管、膽管系統(tǒng)，或病變位于橫隔下、肝門表面，亦可行SBRT治療[17]。此外，有研究顯示，對于非小細(xì)胞肺癌寡轉(zhuǎn)移患者而言，BED應(yīng)適當(dāng)提高至100～150 Gy[18]，說明針對原發(fā)腫瘤類型與寡轉(zhuǎn)移灶設(shè)定不同的BED，也是確保治療效果的關(guān)鍵所在，值得進(jìn)一步關(guān)注。

綜上所述，SBRT治療腫瘤寡轉(zhuǎn)移的療效隨放射劑量的增加而提高，將放射劑量控制在48～54 Gy時(shí)，能夠取得療效與安全性的平衡，利于患者PFS與OS的改善，針對不同原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的放療劑量選擇標(biāo)準(zhǔn)，是今后SBRT治療腫瘤寡轉(zhuǎn)移需要關(guān)注的重點(diǎn)研究方向。