洪 福 錢立庭 詹必紅 張洪波

安徽省腫瘤醫(yī)院放療科，安徽合肥 230031

約有20%～40%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者在疾病進程中會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，若未得到積極治療，患者自然狀態(tài)下中位生存期往往不足3個月[1]。放療及綜合治療技術(shù)使NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后得到了明顯改善，但目前臨床關(guān)于放療時機和方案的選擇尚存在爭議[2]。有學(xué)者認(rèn)為，全腦放療可造成神經(jīng)認(rèn)知功能損害，且與全身治療同時進行時往往使得毒性反應(yīng)加重[3]；但也有報道指出，推遲放療可能會影響患者生存[4]。此外，關(guān)于調(diào)強放療（IMRT）與立體定向放射治療（SBRT）在NSCLC腦轉(zhuǎn)移治療中的應(yīng)用價值，目前尚無定論。此次研究就不同放療時機和方案選擇預(yù)后進行回顧性分析，現(xiàn)將研究方法與結(jié)果予以總結(jié)報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2014年12月至2018年7月于我院接受放療及全身治療的61例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者。患者均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查明確NSCLC診斷，頭顱MRI或CT檢查證實腦轉(zhuǎn)移，且病例資料及隨訪資料均保存完整。61例患者中，男42例，女19例，年齡42～87歲，中位年齡62歲，病理分型：腺癌48例，鱗癌13例；腦轉(zhuǎn)移數(shù)量：單發(fā)30例，多發(fā)31例。基因突變（EGFR/ALK突變）：15例。

1.2 放療方案

患者于我院接受綜合治療，化療54例，靶向治療20例。IMRT放療方案：患者仰臥位定位，予頭部面罩固定。大體腫瘤體積（GTV）定義為影像學(xué)可見腦轉(zhuǎn)移瘤，不包括周圍水腫區(qū)；臨床靶體積（CTV）即全腦（包括硬腦膜）；計劃腫瘤靶區(qū)（PGTV）：GTV均勻外放擺位誤差；計劃靶體積（PTV）：CTV均勻外放擺誤差位，外放后根據(jù)解剖屏障及病灶位置適當(dāng)調(diào)整。采用95%等劑量曲線覆蓋靶區(qū)，每日1次，每周5次，PGTV共45.0～59.4 Gy/15～33 F，PTV共30～40 Gy/10～20 F。限定危及器官受量：晶體≤8 Gy，腦干≤54 Gy，眼球、視神經(jīng)和視交叉≤50 Gy。SBRT（伽馬刀）放療方案：患者仰臥位定位，予頭部面罩固定。螺旋CT 3～5 mm層厚連續(xù)掃描病變區(qū)域獲得定位圖像，核準(zhǔn)Z線值及患者體表標(biāo)記點的X、Y、Z坐標(biāo)參數(shù)及重復(fù)擺位讀數(shù)，以不易移動的骨性標(biāo)志作為體表標(biāo)記點，將定位掃描所獲得的定位圖像通過網(wǎng)絡(luò)或光盤傳輸系統(tǒng)輸入到伽瑪?shù)吨委熡媱澫到y(tǒng)。靶區(qū)勾畫，GTV：為影像學(xué)（頭顱CT結(jié)合MRI）所示腦轉(zhuǎn)移腫瘤病灶范圍；PTV：GTV均勻外擴擺位誤差，外放后根據(jù)解剖屏障及病灶位置適當(dāng)調(diào)整。由副主任以上醫(yī)師審核勾畫腫瘤靶區(qū)及計劃，由醫(yī)師及物理師共同對治療計劃進行評價及優(yōu)化，根據(jù)病灶大小和部位選用不同大小的準(zhǔn)直器，以單靶點或多靶點照射，采用50%等劑量曲線覆蓋PTV，每日1次，每周5次，共28～51 Gy/7～17 F。

1.3 分組方案

1）根據(jù)放療時機早期放療組：于全身治療開始后2周期內(nèi)實施放療；晚期放療組：于全身治療開始后2周期后實施放療。2）根據(jù)放療方案，將其分別納入IMRT組、SBRT（伽馬刀）組。

1.4 觀察指標(biāo)分析

比較各組患者近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及生存情況。療效評價參照實體瘤療效評價新標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[5]進行評價?？傆行?（CR＋PR）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)發(fā)生情況參照常用藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0（CTCAE）及腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）急性放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)予以評估[6-7]。生存情況相關(guān)指標(biāo)包括顱內(nèi)疾病無進展生存期（PFS）、總生存期（OS），PFS定義為確診腦轉(zhuǎn)移后首治療至疾病進展或死亡，OS定義為確認(rèn)腦轉(zhuǎn)移至死亡或末次隨訪[8]。

數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0進行分析，計數(shù)資料以（n/%）表示，采用χ2檢驗，生存率分析采用Kalpan-Meier法，并采用Log-rank檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早期放療組與晚期放療組對比

2.1.1 近期療效和不良反應(yīng) 早期放療組共37例CR5例、PR17例、SD5例、PD10例，CR與PR合計22例，總有效率59.45%，晚期放療組共24例CR3例、PR11例、SD4例、PD6例，CR與PR合計14例，總有效率58.33%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

早期放療組與晚期放療組各類型不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 早期放療組與晚期放療組不良反應(yīng)對比（n/%）

2.1.2 生存情況 早期放療組中位OS與PFS分別為17.8個月、4.0個月，均高于晚期放療組的12.5個月、3.0個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖1。

圖1 早期放療組與晚期放療組OS 和PFS分析（Kalpan-Meier法）

2.2 IMRT組與SBRT（伽馬刀）組對比

2.2.1 近期療效與不良反應(yīng) IMRT組共32例，CR3例、PR9例、SD8例、PD12例，CR與PR合計12例，近期總有效率37.50%，SBRT（伽馬刀）組共29例，CR5例、PR17例、SD5例、PD2例，CR與PR合計22例，近期總有效率75.86%，SBRT（伽馬刀）組高于IMRT組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。IMRT組與SBRT（伽馬刀）組各類型不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 IMRT組與SBRT（伽馬刀）組不良反應(yīng)對比（n/%）

2.2.2 生存情況 IMRT組中位OS與PFS分別為9.5個月、3.0個月，均低于SBRT（伽馬刀）組的18.0個月、5.0個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見圖2。

圖2 IMRT組與SBRT（伽馬刀）組OS、PFS分析（Kalpan-Meier法）

3 討論

腦轉(zhuǎn)移是NSCLC晚期重要表現(xiàn)，也是疾病進展和死亡的主要原因。綜合治療結(jié)合腦轉(zhuǎn)移放療，能夠改善患者預(yù)后[9]。但腦放療所致神經(jīng)認(rèn)知功能損害仍是不可忽視的一大問題，且有研究認(rèn)為，腦放療與全身治療同時進行可導(dǎo)致毒性反應(yīng)進一步加劇[10]，故目前臨床關(guān)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移放療時機的選擇尚存在較大爭議。

此次研究觀察早期放療與晚期放療，兩組患者近期療效及不良反應(yīng)發(fā)生率比較均未見明顯差異，而早期放療組OS、PFS優(yōu)于晚期放療組，考慮與早期放療能夠更好地控制腦轉(zhuǎn)移進展有關(guān)，同時，兩組患者不良反應(yīng)均以1～2級為主。有研究顯示，于全身治療開始后2周內(nèi)實施放療，患者腦轉(zhuǎn)移進展傾向于顱外轉(zhuǎn)移，而全身治療開始后2周后實施放療，患者腦轉(zhuǎn)移進展則傾向于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移[11-12]，其原因可能為：早期放療的實施可造成血腦屏障功能破壞，使得化療藥物、靶向治療藥物更易透過血腦屏障達(dá)到病灶，從而有效控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。較顱內(nèi)轉(zhuǎn)移而言，顱外轉(zhuǎn)移的診治難度均更低，故患者往往可獲得更為理想的生存質(zhì)量[13]。

NSCLC屬中度放射敏感腫瘤，腫瘤細(xì)胞分為富氧細(xì)胞和乏氧細(xì)胞，前者對常規(guī)劑量敏感，后者需高劑量方可產(chǎn)生殺傷效應(yīng)[14]。IMRT具有精確定位、精準(zhǔn)計劃、精確照射等特點，能夠?qū)崿F(xiàn)靶區(qū)高劑量、靶區(qū)外低劑量照射，在滿足腫瘤局部控制的同時，有效減少正常組織損傷；伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療系統(tǒng)是我國自主研發(fā)的立體定向設(shè)備，具有高度劑量聚集特性和三維適形功能，可實現(xiàn)超大劑量小靶區(qū)單次照射[15-16]。在NSCLC腦轉(zhuǎn)移放療時機研究的基礎(chǔ)上，此次研究就兩種放療方案的臨床應(yīng)用價值進行了對比，結(jié)果顯示，采用伽瑪?shù)读Ⅲw定向放療系統(tǒng)實施的SBRT的近期療效優(yōu)于IMRT，患者OS、PFS更為理想且不良反應(yīng)發(fā)生率并未增加。其優(yōu)勢在于放射治療劑量分布高度集中，呈同心圓狀緊密排列，而峰值以外的劑量梯度銳減，故能夠在有效提高腫瘤組織治療劑量的基礎(chǔ)上，降低周圍正常組織照射劑量、縮短治療時間[17]。此外，對NSCLC而言，若需達(dá)到50%以上的腫瘤控制率，常規(guī)分割劑量需超過84 Gy，SBRT采用大分割放療技術(shù)，能夠滿足抑制腫瘤細(xì)胞再增殖、保護正常組織的要求，而IMRT常規(guī)分割劑量往往難以達(dá)到84 Gy，也是導(dǎo)致近期療效與生存情況不及SBRT的重要原因[18]。

綜上所述，對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，在全身治療開展早期給予SBRT，能夠改善患者生存質(zhì)量，同時并不會導(dǎo)致不良反應(yīng)的增加。