武百山，竇 智，張雪怡，李小琳，倪家驤，韓雨潔

(1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院 疼痛科,北京100050；2.首都醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院,北京100050)

三叉神經(jīng)半月節(jié)射頻熱凝術(percutaneous radiofrequency thermocoagulation,PRT)是目前治療三叉神經(jīng)痛最常用的微創(chuàng)治療方式，但仍存在術后部分患者疼痛無緩解以及不同程度的面部麻木等問題。我們認為目前的PRT手術在CT精確引導及感覺、運動刺激的輔助定位下，是能夠?qū)崿F(xiàn)對三叉神經(jīng)半月節(jié)的精確毀損的，患者術后疼痛緩解程度的差異很可能與腦功能網(wǎng)絡的可塑性變化程度有關[1]。因此在保證手術定位準確的基礎上，應該是能夠從術前fMRI數(shù)據(jù)中對手術進行一定程度的預測的。面部麻木是PRT手術最常見的并發(fā)癥，也是影響患者治療滿意度的主要因素之一，我們既往大樣本回顧性分析表明，在相同毀損溫度和標準手術操作流程下，患者術后面部麻木的程度和持續(xù)時間差異巨大，但是導致這種差異的原因還不明確[2]。我們推測這種對于麻木的敏感程度，可能與患者腦功能網(wǎng)絡中對于軀體感覺信息加工及傳遞過程存在差異有關。因此，在本研究中我們對靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)用于推測PRT術后疼痛緩解程度和面部麻木程度的可行性及準確性進行了初步探索。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年6月至2017年12月在首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院疼痛科接受PRT手術的38名原發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者。納入標準：①疾病符合國際頭痛疾病分類-Ⅱ(2004)中對于原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的診斷標準；②病變分支為右側(cè)第Ⅱ和/或第Ⅲ支；③患者為右利手；④疼痛為間歇性，有疼痛緩解期。排除標準：①患者同時患有其它慢性疼痛疾病；②患者有腦部手術史；③患者體內(nèi)存在金屬植入物，無法接受MRI檢查；④患者有幽閉恐懼癥或其它精神疾病史。

所有患者均需采集2次MRI數(shù)據(jù)，第1次掃描在術前一周進行，第2次掃描在術后6個月進行。正在服用卡馬西平或其它鎮(zhèn)痛藥的患者需停藥一周再接受掃描，患者如在掃描期間出現(xiàn)疼痛發(fā)作，則在疼痛完全緩解后再次接受掃描。

本研究經(jīng)宣武醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者入組前均已簽署知情同意書。

1.2 臨床指標采集

在患者接受PRT手術后6個月采集患者的疼痛強度及麻木程度等信息。其中疼痛強度除采用VAS評分評價外，為了便于對患者進行模式識別，我們將其轉(zhuǎn)化為一個分類問題，我們還參考Barrow Neurological Institute(BNI)分級對患者進行分類[3]，第一類(無痛)：患者疼痛完全緩解(BNI分級I級)；第二類(輕度痛)：患者仍有殘余痛，但無需服藥或疼痛可用藥物控制(BNI分級Ⅱ-Ⅲ級)；第三類(中重度痛)：患者有中重度疼痛，且藥物無法滿意控制(BNI分級≥Ⅳ級)?；颊叩拿娌柯槟境潭确症?Ⅳ級：Ⅰ級，沒有明顯麻木感(或不影響日常生活)；Ⅱ級，輕度麻木(麻木對生活質(zhì)量有輕微影響)；Ⅲ級，中度麻木(麻木明顯降低生活質(zhì)量)；Ⅳ級，痛性麻木(嚴重影響生活質(zhì)量)。我們同樣將麻木程度轉(zhuǎn)化為一個分類問題，第一類(輕度)：麻木對生活質(zhì)量無顯著影響(Ⅰ-Ⅱ級)或沒有麻木；第二類(中-重度)：麻木顯著降低生活質(zhì)量(Ⅲ-Ⅳ)級。

1.3 MRI數(shù)據(jù)采集及圖形預處理

本研究僅采集患者PRT術前的結(jié)構及功能MRI數(shù)據(jù)，正在服用卡馬西平或其它鎮(zhèn)痛藥的患者需停藥一周再接受掃描，患者如在掃描期間出現(xiàn)疼痛發(fā)作，則在疼痛完全緩解后再次接受掃描。

我們采用ALL模板將大腦劃分為90個腦區(qū)，將小腦劃分成26個腦區(qū)。對各個腦區(qū)內(nèi)所有體素(fMRI測量時分割出的最小體積元素)的fMRI時間序列求平均，再求得每兩個腦區(qū)間平均時間序列的Pearson相關系數(shù)，即得到116×116維度的靜息態(tài)功能連接矩陣(functional connectivity,FC)，反映了腦區(qū)之間中遠距離的功能連接情況[4]。ReHo是通過計算某一體素與其臨近體素之間在時間序列內(nèi)的肯德爾一致性系數(shù)(Kendall’s coefficient of concordance,KCC)來獲得的。為了優(yōu)化實驗結(jié)果，盡可能減少部分容積效應和高斯隨機場對分析的影響，我們選擇計算每個體素與臨近的26體素間的KCC，獲得該體素的ReHo[5]。ReHo的計算是在原始空間中進行的，以避免頭動、不完整的圖像配準以及非神經(jīng)生物活動對結(jié)果的影響[5]。獲得每個體素的ReHo值之后除以全腦均值，并進行z變換獲得標準化的ReHo值，用4 mm的高斯平滑核對圖像進行空間平滑[7]。最后再根據(jù)ALL模板劃分的116個腦區(qū)提取每個腦區(qū)的ReHo均值，ReHo更多的反映了腦區(qū)內(nèi)部臨近體素間的功能協(xié)同情況，屬近距離的功能連接[5]。

1.4 支持向量機分類器的構建及性能評估

本研究采用支持向量機(support vector machine,SVM)這種機器學習算法來構建模式識別所需的分類器[6]。相比線性判別分析(linear discriminant analysis,LDA)和邏輯回歸(logistic regression,LR)等算法，SVM的優(yōu)勢在于既可用于分類也可用于回歸分析。此外，SVM算法在分析過程中是去尋找可供分類的最大間隔超平面，使得其有一定的寬容度，不易出現(xiàn)過擬合。這意味著SVM有著較好的泛化能力，更易于推廣到實際應用領域。SVM也非常適用于樣本量不大，但單個樣本中特征維度較高的數(shù)據(jù)，而這正是fMRI數(shù)據(jù)的典型特征。

構建兩個SVM分類器分別用于預測三叉神經(jīng)痛患側(cè)術后麻木程度及患者術后的疼痛緩解程度。算法的構建過程分為訓練和測試兩個階段，在訓練階段將一部分患者(樣本)術前的全腦FC及腦區(qū)ReHo均值作為訓練集，將患者疼痛及面部麻木的分類情況作為每個樣本的標簽。具體標簽情況為，疼痛程度分類：無疼痛(標簽-1)，有疼痛(標簽+1)；面部麻木分類：輕度麻木(標簽-1)，中重度麻木(標簽+1)。SVM算法會自動學習樣本訓練數(shù)據(jù)與標簽之間的對應關系，去構建出一個能夠根據(jù)將樣本按標簽進行分類的SVC(support vector classification)模型。

在SVM解決分類問題的過程中，需要在兩類樣本之間尋找到一個可將這兩類樣本分離的邊界，必須盡量使所有的特征數(shù)據(jù)點到這個邊界的距離之和最大化。在二維平面內(nèi)，這個邊界是一條直線，在三維空間中是一個平面，而隨著特征維度繼續(xù)增多，邊界變?yōu)橐粋€超平面。超平面與權重向量w垂直，權重向量指向兩類樣本之間區(qū)分度最大的方向(圖1)。因此，這個分類器被w參數(shù)化，可通過公式(1)進行求解[7]。

圖1 支持向量機分類算法示意圖

s.t.?i|{1,2,…,n}:
yiwTxi|1|ζ&ζ|0

公式(1)

公式中w是超平面的法向量；yi是輸入樣本的標簽；xi是輸入的特征向量；C是權衡參數(shù)(懲罰因子)，用以懲罰錯誤分類；ξi是非負的松弛變量，用來估計離群值的偏離程度。最終，SVM取決策函數(shù)f(x)=wTx的符號來對新輸入的樣本進行分類。

SVM的訓練和測試在MatLab平臺上用LIBSVM(A Library for Support Vector Machines)工具箱完成(http://www.csie.ntu.edu.tw/-cjlin/libsvm)。對FC和ReHo數(shù)據(jù)分別采用主成分分析(Principal Component Analysis,PCA)進行降維，再合并作為訓練集的特征數(shù)據(jù)，使用徑向基(Radial Basis Function,RBF)核函數(shù)將特征映射到高維空間。由于樣本量較小，采用留一交叉驗證(leave-one-out cross validation,LOOCV)的方式來估計分類器的泛化能力[8]。每次余下1個樣本的fMRI數(shù)據(jù)用于測試，使用其它所有樣本的fMRI數(shù)據(jù)進行訓練。經(jīng)過n-1(n代表樣本總量)重復之后，記錄分類器做出正確預測的次數(shù)。采用置換檢驗評估SVM分類器的性能，以LOOCV得出的泛化后的平均分類準確率為統(tǒng)計指標，在置換檢驗中，將樣本的標簽隨機置換后再用于訓練SVM算法，并通過LOOCV求出泛化后的平均分類準確率，如此重復1000次。如果分類器并沒有習得樣本數(shù)據(jù)與標簽之間的對應關系，其作出準確預測的概率僅是出于隨機的話，則置換檢驗中泛化后的平均分類準確率的頻率分布應該服從均值為50%的正態(tài)分布。如果基于真實標簽得出的泛化后的平均分類準確率落在基于隨機標簽的95%置信區(qū)間之外，則認為SVM分類器確實從訓練數(shù)據(jù)中得到了可靠的學習[9]。

2 結(jié)果

2.1 PRT手術前后臨床指標比較

在納入的38名患者中，有37名完成了PRT術前的MRI掃描，1名患者因MRI掃描會誘發(fā)疼痛而被剔除。在這37名患者中，有2名失訪，有1名因為fMRI掃描結(jié)果頭動位移超過2 mm而被剔除。最后共有34名患者的fMRI數(shù)據(jù)被納入分析(圖2)。

人口統(tǒng)計學資料見表1，手術后6個月疼痛及麻木程度評分見表2。

圖2 試驗流程

特征n,%,x—±s性別(男/女)14/20手術時年齡(歲)59.82±11.6發(fā)病時間(年)6.0±7.0疾病累及的三叉神經(jīng)分支#,n(%)V211 (32.4%)V37 (20.6%)V2+V316 (47.1%)扳機點(有/無)13/21

表2 34例患者PRT術后6個月疼痛及麻木評分

2.2 基于術前靜息態(tài)fMRI的術后疼痛程度預測結(jié)果

基于術前靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，通過SVM分類器對訓練集樣本術后疼痛程度的分類準確率為88.23%(圖3)。經(jīng)LOOCV過程驗證后，泛化后的平均分類準確率為82.35%，置換檢驗的分布結(jié)果見圖4(P<0.05)。

圖3 疼痛程度分類的受試者操作

圖4 置換檢驗結(jié)果

2.3 基于術前靜息態(tài)fMRI的術后面部麻木程度預測結(jié)果

基于術前靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，通過SVM分類器對訓練集樣本術后面部麻木程度的分類準確率為88.24%(圖5)。經(jīng)LOOCV過程驗證后，泛化后的平均分類準確率為73.53%，置換檢驗的分布結(jié)果見圖2-6(P<0.05)。

3 討論

本研究基于術前的靜息態(tài)FC及ReHo數(shù)據(jù)，對三叉神經(jīng)痛患者PRT術后半年的疼痛程度及面部麻木程度的分類預測準確率分別為82.35%和73.53%，顯著高于隨機分類的50%。這表明本研究設計的多模式分類方法有能力在術前預測患者PRT術后半年的疼痛緩解程度及面部麻木程度。過去三叉神經(jīng)痛的影像學研究常在群組水平下進行，其統(tǒng)計學差異很難應用到對個體的評估中，本研究采用模式分類分析的機器學習技術，有助于個體水平的診斷及預后估計，可作為對此前成組水平統(tǒng)計分析的有益補充。

圖5 麻木程度分類的受試者操作特征(ROC)曲線

圖6 置換檢驗結(jié)果

PRT是目前三叉神經(jīng)痛微創(chuàng)治療的主流方式，較MVD、γ-刀半月節(jié)毀損等具有較好的療效及較高的安全性。通過對患者術后疼痛緩解程度進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，排除手術定位不準確等人為因素后，PRT手術治療無效的患者其病變部位可能在半月神經(jīng)節(jié)以上的高級神經(jīng)中樞，包括腦干內(nèi)的三叉神經(jīng)核團以及大腦的三叉神經(jīng)痛覺傳遞網(wǎng)絡。PRT術后疼痛不能完全緩解的患者，以及具有術后復發(fā)傾向的患者也極有可能存在高位中樞的病變[1]。SVM分類器從術前fMRI數(shù)據(jù)對術后疼痛是否能夠完全緩解做出準確預測的同時，亦印證了PRT手術無效或術后仍有殘余痛的患者存在腦功能網(wǎng)絡的特異性改變。

面部麻木是影響患者對PRT手術治療滿意度的重要原因，術后發(fā)生率高達84.7%，但不同患者對面部麻木的主觀感受存在明顯差異。根據(jù)本研究結(jié)果，這種麻木感的差異可能來源于大腦對頭面部感覺的識別、加工網(wǎng)絡的多樣性。對患者進行個體水平的腦功能網(wǎng)絡分析，結(jié)合對患者疼痛緩解程度的預測，可協(xié)助臨床確定最佳治療方案。

本研究尚存在兩點不足：第一，僅對患者的fMRI數(shù)據(jù)進行了二分類研究，因臨床指標的評價標準豐富多樣，故后續(xù)研究中應引入多分類方法和支持向量回歸算法，以提高其預測精度。第二，本研究的SVM算法選用的是RBF核函數(shù)，無法將支撐向量映射回原始空間，即無法確定究竟是哪些腦區(qū)之間的FC或腦區(qū)的ReHo為模式分類做出了貢獻。在今后的研究中可測試使用線性核函數(shù)時的分類性能，并生成權重向量圖，以分析每個腦區(qū)的ReHo或每條功能連接的貢獻[10]。