莫北溪 黃曉渝 黃德華 袁 祥 阮 敏

廣東省陽江市人民醫(yī)院心內(nèi)二科，廣東陽江 529500

全世界糖尿病患者約1.71億，到2030年，其發(fā)病率將會翻倍[1]。糖尿病在心力衰竭患者，尤其是在急性心力衰竭患者中很常見。糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險增高[2-4]，其發(fā)生率＞40%[5]。然而，目前對于心力衰竭患者，最佳的糖尿病治療方案還不明確。一般認(rèn)為，心血管疾病患者對二甲雙胍耐受良好。盡管二甲雙胍用于心力衰竭患者的安全性仍然受到質(zhì)疑，但既往部分研究表明它會改善慢性心力衰竭患者的預(yù)后[6-7]。然而，目前關(guān)于二甲雙胍對急性心力衰竭（AHF）患者的效果，仍缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)。本研究旨在評估二甲雙胍治療對AHF合并2型糖尿?。―M）患者遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2014年10月～2016年5月于我院就診，診斷為AHF合并2型DM患者835例，根據(jù)是否使用二甲雙胍分為接受二甲雙胍和未接受二甲雙胍治療兩組。AHF診斷依據(jù)歐洲心臟病學(xué)會指南[8]。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；AHF合并2型DM患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：血液系統(tǒng)疾病；近期出血病史；已接受血液或腹膜透析；肝或腎移植；惡性腫瘤；已知或可疑妊娠女性。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 服用和未服用二甲雙胍患者的基線特征

1.2 方法

（1）記錄所有患者的人口統(tǒng)計信息、身高、體重、空腹血糖、血壓、糖尿病史等。同時詳細(xì)記錄所有2型DM患者的口服降糖藥（磺脲類藥物、二甲雙胍、噻唑烷二酮、二肽基肽酶4抑制劑和α葡萄糖苷酶抑制劑）的種類和服用方法。（2）抽血檢測所有患者的血常規(guī)，空腹血糖，糖化血紅蛋白（HbA1C）等臨床常用實驗室指標(biāo)；住院期間完善超聲心動圖檢查；（3）主要研究終點為全因死亡，次要研究終點為二甲雙胍對不同心力衰竭患者的療效。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 研究人群的基線特征

研究人群的一般特征見表1。平均年齡（72±9）歲，其中女性占49.2%，缺血性占47.1%，LVEF＜50%占48.7%。糖化血紅蛋白中位值是7.2%（6.5～8.0）。接受二甲雙胍治療的患者表現(xiàn)出一些低風(fēng)險的基線特征。他們年齡更小，心血管共存病少（包括缺血性心臟病病史），N端腦鈉利肽（NT-pro-BNP）水平低，估算腎小球濾過率高。而兩組間患者的生命體征、心電圖和超聲心動圖無顯著差異；且HbA1C也無統(tǒng)計學(xué)意義。二甲雙胍治療的患者使用胰島素的比例較少。兩組患者在AHF治療方法上無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 隨訪

平均隨訪時間是（1.4±0.6）年，死亡率達(dá)到40.0%。而接受二甲雙胍治療的患者死亡率顯著降 低：1.34（1.04 ～ 1.65） x10 vs.2.24（2.0 ～ 2.51）×10人 /年（P＜ 0.01）。Kaplan-Meier曲線顯示二甲雙胍降低遠(yuǎn)期死亡的療效從出院后第一個月即開始顯效（見圖1）。

圖1 生存曲線圖（A=未服用二甲雙胍；B=服用二甲雙胍）

2.3 多因素分析

多因素分析顯示，代謝調(diào)節(jié)和糖尿病治療有關(guān)的協(xié)變量（如HbA1c、胰島素和磺脲類藥物）與死亡率無顯著關(guān)系（HR：1.05，95%CI，0.97 ～ 1.13，P=0.201；HR：1.18，95%CI，0.92 ～ 1.50，P=0.187以及 HR：1.16，95%CI，0.90 ～ 1.51，P=0.258）。將HbA1c和糖尿病治療同時納入到多因素分析模型中，結(jié)果提示，二甲雙胍治療仍然能夠顯著降低遠(yuǎn)期的死亡風(fēng)險（HR：0.73，95%CI，0.56 ～ 0.94，P=0.015）。亞組分析顯示，對于不同年齡、性別、缺血病因、因AHF、左室射血分?jǐn)?shù)及入院治療史和腎功能的患者，二甲雙胍的效果具有同質(zhì)性。見表2。

表2 多因素分析結(jié)果

3 討論

本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍可用于治療AHF合并2型DM的患者。而且二甲雙胍治療可以顯著降低此類患者的遠(yuǎn)期死亡率。既往研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠改善慢性心力衰竭的預(yù)后[9-12]。最新的心力衰竭指南指出，二甲雙胍可作為糖尿病和心力衰竭患者的治療選擇（IIa C級建議），其耐受良好且效果顯著[13-15]。但是，關(guān)于二甲雙胍治療AHF患者療效的研究較少。本研究中，最有代表性的各亞組患者中，二甲雙胍的效果并無顯著性差異。有趣的是，二甲雙胍對腎功能不全的患者也有效，而這些患者正缺乏行之有效的治療方法。我們認(rèn)為二甲雙胍的作用與胰島素增敏效應(yīng)有關(guān)，能夠改善與胰島素抵抗及其有害效應(yīng)（包括內(nèi)皮功能紊亂、炎癥或氧化應(yīng)激水平增高）相關(guān)的疾病預(yù)后。

本研究同時具有一定的局限性。首先，這是一項單中心觀察性研究，其中存在一些混雜因素。如服用二甲雙胍的患者表現(xiàn)出一些低風(fēng)險的基線特征。其次，我們無法闡明試驗結(jié)果背后的病理生理機(jī)制。未來還需要進(jìn)一步的研究，尤其是需要校正更多變量的臨床實踐中，去闡明二甲雙胍和其它降糖藥物對近期發(fā)生AHF患者的效果。

二甲雙胍治療可以顯著改善AHF合并2型DM患者遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險。然而，本試驗僅僅是一項觀察性研究，因此無法得到因果關(guān)系。未來還需要精心設(shè)計隨機(jī)臨床試驗，去闡明二甲雙胍以及其他胰島素增敏藥物對治療合并糖尿病的心力衰竭患者的安全性和效果。