李福剛
急性缺血性腦卒中發(fā)病率較高,約占腦卒中總患病人數(shù)的80%,且近年來有逐年上升趨勢,易引發(fā)腦組織缺血性壞死等不良事件,發(fā)病后3個月內(nèi)病死率高達9%~9.6%,據(jù)統(tǒng)計存活患者中高達50%以上會遺留失語、偏癱等后遺癥,加重其家庭及社會負擔,已成為世界性公共健康問題之一[1]。溶栓治療是恢復缺血腦組織血流灌注,盡可能在最短時間內(nèi)改善患者腦缺血癥狀,規(guī)避不可逆損傷,降低病殘、病死率的主要措施,而組織型纖維蛋白溶解酶原激活物(rt-PA)是被諸多國家批準的治療腦卒中一線藥物,亦是最強力、最有效的溶栓藥物;但溶栓治療由于受溶栓方式、溶栓時間等影響,易發(fā)生顱內(nèi)出血等并發(fā)癥,且對規(guī)范急性缺血性腦卒中溶栓治療及改善預后的管理措施尚未達成共識,本研究從溶栓時間窗、藥物、溶栓方式等方面分析溶栓治療情況,現(xiàn)綜述如下。
美國國立神經(jīng)病與腦卒中研究院及歐洲合作組急性腦卒中研究Ⅰ&Ⅱ在腦卒中相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)溶栓治療時間窗與治療效果存在緊密聯(lián)系,并指出應將患者發(fā)病至接受溶栓治療時間控制在3 h以內(nèi)[2]。在2013年的一項對1 000例急性缺血性腦卒中患者追蹤調(diào)查中發(fā)現(xiàn)溶栓治療時間每提前15 min,死亡病例可減少4例,而預后行走能力改善者增加18例[3]。但臨床實踐發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者難以在此時間窗內(nèi)接受溶栓治療,搜集多中心大樣本發(fā)現(xiàn)僅有4%的患者能夠在3 h內(nèi)接受溶栓治療[4]。而在一項歷經(jīng)13年的研究中發(fā)現(xiàn)溶栓時間窗擴大1.5 h(即從3 h擴大至4.5 h),可使接受溶栓治療的患者從4%增至33%[5]。因此延長溶栓時間窗、盡可能縮短患者發(fā)病至溶栓治療時間為目前臨床重要研究課題之一。為溶栓治療的快速、規(guī)范化發(fā)展,我國制定了《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》以規(guī)范溶栓治療流程,確保患者在發(fā)病后最短時間內(nèi)接受溶栓治療,降低病死率,改善患者預后。我國“九五”攻關(guān)研究發(fā)現(xiàn)對于意識清晰且顱腦CT顯示無腦卒中低密度改變的患者,在發(fā)病后6 h內(nèi)采用尿激酶溶栓治療依然是安全可取的[6]。在臨床實踐中有些患者在急性缺血性腦卒中發(fā)生后數(shù)小時即會出現(xiàn)影像學改變,而有些患者在發(fā)病后數(shù)天才出現(xiàn)影像學改變,可見時間窗并不是固定的,這與患者自身血壓、體溫、是否有合并癥等因素有關(guān),因此應依據(jù)患者具體情況進行個體化溶栓治療。
采用腦成像排除顱內(nèi)出血是采用溶栓治療的先決條件。頭顱CT為溶栓前常用影像學檢查手段,具有快速、操作便捷等優(yōu)勢,可有效排除顱內(nèi)出血,但不能排除患者是腦卒中3 h內(nèi)的癥狀。MRI不僅有效排除了顱內(nèi)出血,且可在發(fā)病后30 min內(nèi)辨認急性腦梗死,同時可鑒定處于顱內(nèi)出血風險增加的患者,對臨床治療具有指導意義。但MRI掃描時間長,相比于頭顱CT,其平均延長20 min左右。MRI雖掃描時間較CT長,但其可用于識別可被溶栓救治的患者,使其從溶栓治療中獲益,降低不良事件發(fā)生率,因此CT與MRI二者多配合診斷。腦血管檢測是通過MR血管及數(shù)字減影血管造影等方法進行診斷,可將腦內(nèi)大動脈的病變性質(zhì)及部位清晰顯示出來,并可顯示腦動脈閉塞、狹窄或扭曲情況。經(jīng)顱多普勒檢查是一種無創(chuàng)檢查手段,可通過測定患者腦血流方向及流速,來判斷腦血管是否發(fā)生閉塞或狹窄等情況。
3.1 靜脈溶栓與動脈溶栓 靜脈溶栓為急性缺血性腦卒中目前標準治療方式,且是最常用的溶栓治療方式,已取得臨床循證醫(yī)學的支持,具有治療時間快、操作便捷等優(yōu)勢。學者李廣仁等[7]采用阿替普酶靜脈溶栓治療輕中度急性缺血性腦卒中發(fā)現(xiàn)其可改善患者血清炎性因子水平,治療總有效率高達95.83%。戴美芬等[8]亦研究發(fā)現(xiàn)靜脈溶栓可有效改善患者神經(jīng)功能,且預后良好,顱內(nèi)出血率僅為5.3%。但靜脈溶栓亦存在一定不足,對大腦中動脈、基底動脈等主干血管閉塞再通率低,且無法實現(xiàn)側(cè)支循環(huán)的評估。而動脈溶栓大腦中動脈再通率則高達66%,優(yōu)于靜脈溶栓治療,且出血風險同靜脈溶栓無差異,僅需要較小劑量的溶栓藥物即可疏通閉塞血管。但動脈溶栓由于受技術(shù)、設(shè)備等影響致使其較靜脈溶栓延遲1~2 h,導致其治療效果有所降低。
3.2 動脈和靜脈聯(lián)合溶栓 為提高溶栓效果、保障溶栓治療的安全性,臨床主張對于出現(xiàn)癥狀后3 h內(nèi)的缺血性腦卒中患者給予靜、動脈聯(lián)合溶栓治療,即先行小劑量藥物靜脈溶栓,后行動脈溶栓。曹紅元等[9]在急性缺血性腦卒中的治療中發(fā)現(xiàn),動靜脈聯(lián)合溶栓具有與靜脈溶栓相當?shù)陌踩?,且動靜脈聯(lián)合具有更好的療效,經(jīng)治療TIMI血流分級Ⅱ~Ⅲ級所占比例高達64.5%,神經(jīng)功能改善率高達58.1%。此外相關(guān)醫(yī)學文獻資料顯示動靜脈溶栓聯(lián)合使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑為血栓再通的陽性預測因素[10]。
3.3 其他溶栓方式 超聲溶栓及機械取栓為近年來新興的溶栓治療方式,但目前關(guān)于其有效性、安全性研究尚少,需臨床獲取更多的醫(yī)學資料進行證實。
4.1 尿激酶 尿激酶為第一代溶栓藥物,既能將循環(huán)中的纖溶酶原激活,又能將血栓中的纖溶酶激活,可直接作用于纖溶酶原,促進血栓溶解,在溶栓治療中,應用較廣泛,但不具有特異性。
4.2 rt-PA rt-PA為第二代溶栓治療藥物,可刺激纖溶系統(tǒng),溶解血栓;且可改善腦血流灌注,促使興奮性代謝物聚集,促進活性氧生成,舒張腦血管,改善患者腦血流動力學,治療急性缺血性腦卒中效果較佳。但rt-PA具有一定的神經(jīng)毒性,可在一定程度上促進神經(jīng)細胞凋亡,并通過溶解纖維蛋白原,加大其消耗量,影響溶栓效果及預后。
4.3 新型溶栓藥物 ①蘭替普酶:其為rt-PA的缺失突變體,再通率較阿替普酶高,且半衰期約為阿替普酶的10倍(45 min),但存在一定的出血風險。②替奈普酶:為rt-PA的多位點變構(gòu)體,纖維蛋白親和力較rt-PA高15倍之多,且具有更長的半衰期,再灌注率亦高于rt-PA,治療缺血性腦卒中效果較佳,且高劑量預后改善情況優(yōu)于低劑量。③去氨普酶:在蝙蝠唾液中提取而成,其溶栓迅速,再灌注效果較rt-PA更持久,半衰期約為2.8 h,且與纖維蛋白原消耗、溶解并無明顯關(guān)聯(lián),故對預后影響小。④安克洛酶:進入機體后可溶解血栓,降低血黏度,改善腦血流灌注,但應用于急性缺血性腦卒中患者中,效果如何,仍缺乏大量的循證證實,有待臨床進一步研究。
5.1 出血 溶栓所致顱內(nèi)出血事件發(fā)生率約為6%,而時間窗、高血壓、高齡、糖尿病、病情嚴重程度為導致出血風險增加的主要因素[11-12]。因此,臨床應盡可能優(yōu)化溶栓治療流程,縮短患者發(fā)病至溶栓治療時間,且溶栓治療過程中卒中??谱o士應全程追蹤監(jiān)護,以確保溶栓治療的順利實施,規(guī)避不良事件的發(fā)生,改善預后;若出現(xiàn)顱內(nèi)出血征象應保持絕對臥床,并靜脈給予脫水藥物。此外部分患者偶見牙齦出血、泌尿道出血、皮膚點狀出血或瘀斑等,其中牙齦出血者經(jīng)口腔科會診考慮可能合并有牙齦炎;出現(xiàn)泌尿道出血者,均留置導尿管后出現(xiàn)血尿;而未有效按壓穿刺點、血壓袖帶長期纏繞致使其皮下瘀斑、皮下點狀出血。故溶栓前應準備好口護包,若有假牙則提前取下假牙,若出現(xiàn)牙齦出血則以止血鉗夾棉球按壓止血,并盡量延長穿刺部位按壓時間,做好導尿管的固定,避免牽拉。
5.2 再灌注損傷 再灌注損傷的發(fā)生與時間窗關(guān)系密切,發(fā)病6 h內(nèi)進行溶栓治療的患者發(fā)生再灌注損傷的概率較小?;謴脱汗?,缺血腦組織無法完全利用氧,致使氧自由基累積,缺血半暗帶腦組織受損,進而引發(fā)再灌注損傷。此類患者多數(shù)通過內(nèi)科保守治療即可恢復。
5.3 血管再閉塞及肺部感染 溶栓治療后血管再閉塞率為10%~20%[13],究其原因為溶栓后破碎斑塊及栓子隨血流流至遠端血管,堵塞血管有關(guān),且溶栓后殘留血栓的促凝作用致使血管處于高凝狀態(tài),再次導致血管閉塞。肺部感染亦是腦卒中患者溶栓治療后常見并發(fā)癥之一,據(jù)統(tǒng)計神經(jīng)內(nèi)科重癥患者并發(fā)肺部感染后其病死率提高3倍[14],故積極預防血管再閉塞及肺部感染等并發(fā)癥的發(fā)生對改善患者預后至關(guān)重要。
5.4 腦水腫 急性缺血性腦卒中患者腦損傷后腦細胞在短時間內(nèi)缺氧可引發(fā)腦水腫,而溶栓手術(shù)作為一種手術(shù)操作,其引發(fā)的應激反應,亦可引發(fā)腦水腫,為影響腦卒中患者預后的關(guān)鍵因素[15]。因此臨床需采取有效手段改善腦水腫,改善預后,提高溶栓治療效果。
溶解血栓,快速恢復患者缺血腦組織血流灌注為溶栓治療的主要目的。有研究指出缺血性腦卒中發(fā)生后及早進行溶栓治療,可修復患者受損神經(jīng),提高血管再通率,降低死亡率[16-17]。亦有文獻資料顯示直徑小于8 mm的血栓,經(jīng)溶栓藥物治療后,其血管再通率較直徑8 mm以上者高,指出溶栓治療效果與患者血栓體積存在緊密聯(lián)系[18]。此外溶栓藥物種類、患者血管阻塞程度、阻塞部位、血栓類型、是否合并基礎(chǔ)疾病等亦與溶栓效果存在一定聯(lián)系[19-20]。
未來急性缺血性腦卒中的溶栓治療會取得多方面的進展,溶栓治療將是更有效、更安全的治療方式,同時進行溶栓治療時應結(jié)合不同患者的具體病況及個體特征,制定個體化、針對性的治療方案;多方式的溶栓治療將是未來溶栓治療的發(fā)展趨勢。