劉星 張璐璐 雷波 馬浩

隨著我國經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展，生活水平提高，我國糖尿病(DM)患病率日趨增高，由于調(diào)查的方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，實(shí)際患病率是被低估的[1]。高血糖狀態(tài)是由于胰腺β細(xì)胞功能退化，胰島素受體數(shù)量減少、失敏，胰島素絕對或相對不足，導(dǎo)致機(jī)體血糖高于正常值。持續(xù)的高血糖刺激會逐步破壞細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，引發(fā)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及能量代謝紊亂等一系列病理性反應(yīng)，加速細(xì)胞、組織、器官的衰老及功能衰竭，影響機(jī)體健康。衰老是一種隨年齡增長而出現(xiàn)的自然生理現(xiàn)象，其特征在于生理完整性的逐漸喪失，導(dǎo)致細(xì)胞、器官功能損傷[2]。近年來，在DM動(dòng)物模型及臨床運(yùn)用的研究過程中，發(fā)現(xiàn)高血糖與衰老之間存在密切聯(lián)系。研究高血糖對機(jī)體衰老的影響，發(fā)現(xiàn)高血糖與衰老這兩種機(jī)體狀態(tài)的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，對闡明衰老機(jī)制以及開發(fā)新的抗衰老療法具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 高血糖與細(xì)胞衰老的相關(guān)學(xué)說

細(xì)胞衰老是指細(xì)胞在一種或多種因素的作用下，發(fā)生不可逆的生長停滯狀態(tài)[3]。研究表明去除衰老細(xì)胞可以預(yù)防、延遲組織功能退化，延緩機(jī)體衰老[4]。這表明細(xì)胞衰老是機(jī)體衰老的基礎(chǔ)。目前醫(yī)藥學(xué)界公認(rèn)的關(guān)于高血糖與細(xì)胞衰老的相關(guān)學(xué)說主要有以下4種：己糖胺通路學(xué)說、多元醇通路學(xué)說、糖基化終末產(chǎn)物學(xué)說及蛋白激酶C通路學(xué)說[5-6]。這表明高血糖和細(xì)胞衰老可能互為因果，高血糖狀態(tài)的微環(huán)境加速細(xì)胞衰老的進(jìn)程；細(xì)胞衰老也會導(dǎo)致機(jī)體功能紊亂、DM及其并發(fā)癥的發(fā)生。

2 高血糖對衰老相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響

阿爾茨海默癥(AD)又稱老年性癡呆，特征性病理改變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍?Amyloid β-protein，Aβ)沉積形成的老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)[7]。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為AD主要與增齡所致的大腦衰老有關(guān)，各類神經(jīng)細(xì)胞和組織功能減退，Aβ降解減慢沉積，引出進(jìn)行性記憶、認(rèn)知功能障礙等多種神經(jīng)精神癥狀。研究發(fā)現(xiàn)Aβ可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，主要經(jīng)胰島素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)降解[8]，在2型糖尿病(T2DM)模型的大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胰腺中均能觀察到IR現(xiàn)象和較高的Aβ水平[9]。AD組小鼠腦內(nèi)的Aβ含量高于T2DM組小鼠，明顯高于對照組，而對照組小鼠腦內(nèi)IDE表達(dá)明顯高于T2MD模型組和AD模型組[10]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者體內(nèi)8-羥基脫氧鳥苷和丙二醛(MDA)的含量高于正常人，超氧化物歧化酶(SOD)低于正常人，表明T2MD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平是升高的[11-13]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元細(xì)胞形成纖維纏結(jié)后仍可存活數(shù)年，猜想過度磷酸化的tau蛋白集聚成雙螺旋細(xì)絲可能是神經(jīng)元對氧化應(yīng)激的代償反應(yīng)[14]，與AD的特征性病理改變一致。因此有學(xué)者認(rèn)為DM和AD可能有相似的病理改變[15]，認(rèn)為AD是“第3 型糖尿病”[16]。眾多研究表明T2DM患病率隨年齡增加而升高明顯，大量臨床病例也顯示，DM合并AD的人數(shù)正逐年增多，T2DM患者與非T2DM者相比，T2DM老年患者發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)增加了約60%[17]，認(rèn)知下降的速度加快了約1～2倍[18]。董艷華等[19]在探討血壓、血脂、血糖與AD的相關(guān)性研究分析中，對1 418例65歲老人進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，三種疾病任意兩種合并均存在AD患者，尤以合并高血糖者居多，表明高血糖增加了AD的發(fā)生率或加重了AD的原有程度。黃春燕等[20]在構(gòu)建衰老DM模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，初期使用鏈脲佐菌素(STZ)和四氧嘧啶(ALX)誘導(dǎo)高血糖，小鼠血糖升高并不明顯，注射D- 半乳糖(D-Gal)后血糖明顯升高，D-Gal是常用的致衰劑，可認(rèn)為衰老加速了DM的發(fā)生，加重病情。隨著病理機(jī)制研究的不斷深入，AD和T2MD因衰老聯(lián)系緊密，以控制血糖為基點(diǎn)的抗衰老治療很可能成為未來研究和治療的熱點(diǎn)。

3 高血糖對衰老相關(guān)心血管系統(tǒng)的影響

3.1 高血糖對心肌細(xì)胞的影響 衰老的定義是與年齡相關(guān)的增生再生率下降，而心肌細(xì)胞作為終末分化細(xì)胞，其衰老與年齡增長無關(guān)。早前有學(xué)者在人和動(dòng)物正常衰老的心肌細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞體積增大的現(xiàn)象[21]。機(jī)體的衰老和心肌細(xì)胞在氧化應(yīng)激等各種因素作用下的損傷，可能是造成心肌細(xì)胞衰老的最主要的機(jī)制之一。在DM大鼠模型中可明顯觀察到心肌細(xì)胞中過氧化物酶(POD)的濃度增高、SOD的濃度降低[22]。浦晉軍等[23]研究發(fā)現(xiàn)高糖培養(yǎng)H9C2心肌細(xì)胞6 d，可觀察到心肌細(xì)胞肥大和增長抑制，β- 半乳糖苷酶活性顯著增加。Zhang等[24]發(fā)現(xiàn)高糖可以激活心肌細(xì)胞凋亡因子天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase-8、caspase-9)表達(dá)，誘導(dǎo)乳鼠心肌細(xì)胞凋亡。臨床隨訪發(fā)現(xiàn)患者處于T2DM胰島素抵抗階段時(shí)，即可觀察到心肌纖維化，心肌間質(zhì)膠原纖維沉積，左室舒張功能障礙等現(xiàn)象[25]。提示高糖可能是引起心肌細(xì)胞凋亡和間質(zhì)纖維化發(fā)生的誘因，長期在高糖環(huán)境下，心肌細(xì)胞對胰島素的敏感性降低、心肌細(xì)胞糖代謝紊亂、心肌的能量供應(yīng)不足。衰老的心肌細(xì)胞對高糖刺激的適應(yīng)能力降低，心肌代償性肥大，可誘發(fā)擴(kuò)張型心肌病、心律失常，導(dǎo)致心力衰竭甚至猝死等嚴(yán)重后果。

3.2 高血糖對血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響 血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管病變的關(guān)鍵靶組織，正常生理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌多種細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)血管腔大小、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，而各種刺激(如高糖刺激)會加快細(xì)胞分裂，引起端?？s短，進(jìn)入衰老期。細(xì)胞分泌的各種生物學(xué)活性因子隨之變化，如NO的合成下降、炎性因子合成增加等。這些變化都可能造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，參與多種心血管疾病的形成和發(fā)展。已有研究表明血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)NO水平與其衰老密切相關(guān)，增加內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)NO水平對細(xì)胞具有抗衰老作用[26]。張軍等[27]以高濃度葡萄糖作用于人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)模擬DM患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)高糖單獨(dú)作用HUVECs時(shí)，細(xì)胞中NO分泌含量顯著下降。持續(xù)高血糖刺激使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老、凋亡增加，同時(shí)體內(nèi)脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚，脂質(zhì)代謝障礙，導(dǎo)致動(dòng)脈壁增厚變硬、血管腔狹窄，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[28]。唐英等[29]對單純高血糖誘發(fā)大鼠動(dòng)脈粥樣硬化的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)高血糖大鼠出現(xiàn)了明確的動(dòng)脈粥樣硬化特征。

4 高血糖對其他組織器官的影響

4.1 高血糖對皮膚衰老的影響 皮膚是人體的最外層結(jié)構(gòu)，是人體最大的一個(gè)器官。近年來，大量研究表明DM與皮膚病關(guān)系密切。相關(guān)資料顯示，DM患者皮膚瘙癢與血糖水平成正相關(guān)，血糖水平高的患者易發(fā)生瘙癢[30]。臨床研究發(fā)現(xiàn)患者長期處于高血糖狀態(tài)，導(dǎo)致滲透性利尿增加、汗液排出異常、皮膚含水量減少，引起皮膚干燥、瘙癢[31]。皮膚瘙癢抓撓使皮膚增厚、濕疹化，甚至破潰、感染等[32]。早有研究指出，機(jī)體衰老、皮膚屏障及保濕功能下降，會引起全身或局部瘙癢[33]。觀察DM大鼠發(fā)現(xiàn)，大鼠皮膚厚度明顯下降，部分皮膚細(xì)胞數(shù)量減少且結(jié)構(gòu)、層次、排列紊亂[34]。觀察D-Gal致衰老模型發(fā)現(xiàn)，小鼠出現(xiàn)毛色枯槁、暗沉、易脫落，皮膚彈性下降[35]。這表明DM與增齡可能共同作用于皮膚，導(dǎo)致皮膚細(xì)胞生理功能缺失，免疫功能下降，色素沉著，從而加速皮膚衰老。

4.2 高血糖通過影響腸道菌群促進(jìn)衰老 胃腸道是人體重要的內(nèi)分泌器官，胃腸功能改變會影響腸道菌群的生存壞境和營養(yǎng)物質(zhì)吸收，引起機(jī)體血糖變化。Ussar等[36]研究發(fā)現(xiàn)，微生物群、宿主基因和環(huán)境因子之間的復(fù)雜相互作用涉及小鼠DM的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)普氏菌型對支鏈氨基酸(BCAAs)具有豐富的生物合成潛能，可造成IR[37]，老鼠胃腸道微生物代謝物也可增加IR[38]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在斑馬魚早期發(fā)育過程中，編碼β細(xì)胞擴(kuò)增因子A(BefA)基因的細(xì)菌，誘導(dǎo)β細(xì)胞增生，促進(jìn)胰島素的分泌[39]。二甲雙胍是目前治療T2DM的一線首選用藥，有顯著調(diào)節(jié)腸道菌群，降低血糖和胰島素濃度的作用[40]。近兩年的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍還具有抗衰老、延長壽命的作用。有研究表明，線蟲的壽命增加與大腸桿菌對二甲雙胍的敏感程度有關(guān)[41]，二甲雙胍可改變線蟲體內(nèi)菌群的新陳代謝，限制線蟲獲取營養(yǎng)物質(zhì)。與已知的熱量限制延緩衰老的學(xué)說一致[42]，也有研究發(fā)現(xiàn)植入雙歧桿菌可延長實(shí)驗(yàn)鼠的壽命，改善老年鼠的健康狀況[43]，因此以基因工程為基礎(chǔ)的腸道菌群有望成為延緩衰老的新療法。

4.3 高血糖致胰腺結(jié)構(gòu)受損及功能衰退 胰腺是機(jī)體重要的消化腺，在維持機(jī)體正常的糖代謝和營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收等方面發(fā)揮重要作用。衰老的胰腺整體組織呈現(xiàn)出相應(yīng)變化如胰腺腺泡縮小，腺葉間質(zhì)增加，腺體間有脂肪浸潤，胰島β細(xì)胞減少、纖維化，胰腺質(zhì)量減輕。胰島β細(xì)胞的老化主要表現(xiàn)為胰島β細(xì)胞的數(shù)量下降，胰島β細(xì)胞的分泌能力降低。其中，胰島β細(xì)胞的數(shù)量下降主要與細(xì)胞增生減少和凋亡增加有關(guān)。黃杰[44]研究發(fā)現(xiàn)衰老小鼠胰腺重量與器官指數(shù)增加，組織輕度水腫和炎性細(xì)胞浸潤，細(xì)胞受損明顯，提示D-Gal可致胰腺結(jié)構(gòu)受損與功能衰退。有研究發(fā)現(xiàn)高血糖能促進(jìn)小鼠胰腺半乳凝素-3(Gal-3)表達(dá)[45]，表明高糖環(huán)境可致胰腺組織衰老。持續(xù)高血糖引起機(jī)體內(nèi)高脂和高蛋白積聚，激活胰蛋白酶，誘發(fā)胰腺組織自身消化、水腫、出血甚至壞死。壞死性胰腺炎需經(jīng)手術(shù)切除壞死部位，胰島細(xì)胞數(shù)量減少，機(jī)體為維持的正常血糖水平，胰島β細(xì)胞加速分裂、分化，導(dǎo)致胰腺細(xì)胞惡性增生、癌變，而高糖作為良好營養(yǎng)基可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，增加胰腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

4.4 高血糖致腎臟損傷加速機(jī)體衰老 糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是DM常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，與其他慢性腎病的區(qū)別在于持續(xù)高血糖加速腎臟損害[46]。DN發(fā)展至終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)的自然病程約30年，但從明顯DN發(fā)展至ESRD的時(shí)間少于10年[47]。有文獻(xiàn)報(bào)道由高血糖介導(dǎo)的代謝失常和氧化應(yīng)激可引起細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白合成增加，腎小管間質(zhì)纖維化，出現(xiàn)腎損傷并最終導(dǎo)致ESRD[48]。Kumar V等[49]用STZ構(gòu)建DM模型，成模后4周即可觀察到大鼠腎臟血管出現(xiàn)炎性細(xì)胞，腎小囊腔增大。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎為先天之本，主藏精，機(jī)體的生長、發(fā)育、衰老直至死亡都與腎中精氣的充實(shí)、隆盛及衰竭密切相關(guān)。隨年齡的增長，腎臟的體積、重量下降，皮質(zhì)相對萎縮，腎小球硬化，間質(zhì)纖維化，生理功能減退[50]，正是對“人至中年，腎氣自衰”的現(xiàn)代科學(xué)解釋。補(bǔ)腎益壽片可使D-Gal致衰老小鼠體內(nèi)的各項(xiàng)生化指標(biāo)接近正常水平，具有良好的抗衰老作用，提示保護(hù)腎臟可延緩衰老[51]。因此，高血糖可能通過腎臟損傷導(dǎo)致機(jī)體衰老。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，衰老和DM聯(lián)系緊密，一方面DM的微環(huán)境會導(dǎo)致細(xì)胞的衰老和衰老細(xì)胞的堆積，另一方面細(xì)胞的衰老導(dǎo)致組織的功能紊亂和DM及其并發(fā)癥的發(fā)生，二者形成一個(gè)惡性循環(huán)，推進(jìn)DM和衰老二者的演進(jìn)和發(fā)展。老齡化社會的到來，導(dǎo)致國內(nèi)外醫(yī)藥學(xué)者對衰老及延緩衰老的研究高度關(guān)注。尤其近年來有關(guān)經(jīng)典降糖藥二甲雙胍抗衰效應(yīng)的研究報(bào)道為抗衰老新藥研發(fā)提供了新的思路與線索，控制血糖可能對延緩機(jī)體衰老或老年疾病的治療具有重要意義。相信隨著研究的不斷深入，高血糖與衰老之間的內(nèi)在聯(lián)系將進(jìn)一步闡明，基于調(diào)節(jié)血糖的抗衰老藥物研發(fā)也必將迎來新一輪熱潮。