晁鵬，李杰，陳曉洋，王勇，任澎

作者單位：830001 烏魯木齊市，新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院 心內(nèi)科

左心室附壁血栓（LVT）是心肌梗死后最常見的并發(fā)癥之一，出現(xiàn)血管介入治療之前，隨著心肌梗死的發(fā)病率逐年提高，LVT的發(fā)病率也隨之不斷提高，一度占據(jù)心肌梗死患者的20%～60%[1-3]，并且LVT大大增加了體循環(huán)栓塞（如腦栓塞等）的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加心肌梗死的病死率，自經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)興起，LVT的發(fā)病率逐漸降低至4%～15%[4-6]，盡管如此，LVT依然是威脅心肌梗死患者的疾病之一[7]。2013年美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)基金會(huì)（ACCF/AHA）關(guān)于急性ST段抬高型心肌梗死的指南指出，對(duì)于心肌梗死后LVT形成的患者，建議服用至少3～6個(gè)月的口服抗凝藥物[8]，其中雙聯(lián)抗血小板聚集（DAPT）聯(lián)合口服抗凝藥物是最經(jīng)典的治療方案，但其出血風(fēng)險(xiǎn)隨之提高[9]，那么對(duì)于急性心肌梗死后LVT形成的患者新型口服抗凝藥物（NOAC）與傳統(tǒng)維生素K抑制劑在療效與安全性方面的優(yōu)劣，以及服用抗凝藥物的最佳時(shí)間，尚乏研究，本研究主要探究心肌梗死后LVT形成患者新型口服抗凝藥物及傳統(tǒng)維生素K拮抗劑的優(yōu)劣以及口服抗凝藥物最佳時(shí)間的選擇。

1 資料與方法

研究對(duì)象：收集2012-01至2017-12所有就診于我院確診急性心肌梗死后LVT形成的145例患者作為LVT組，隨機(jī)抽取同時(shí)間段明確診斷為急性心肌梗死但未形成LVT的238例患者作為對(duì)照（非LVT組）。隨機(jī)的方法采用簡單隨機(jī)抽樣法，按照2012-01至2017-12明確診斷心肌梗死患者（除外LVT形成）的就診時(shí)間，按順序?qū)⑵渚幪?hào)，之后運(yùn)用Excel 2007產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)，抽取產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)所對(duì)應(yīng)的患者作為非LVT組；對(duì)于心肌梗死后LVT的診斷，主要通過經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖[10，11]，排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）在住院期間死亡的患者；（2）嚴(yán)重的精神疾病患者；（3）不同意接受隨訪，并不同意參與研究的患者。在隨訪的過程中有31例患者失訪（其中LVT組9例，非LVT組22例），最終LVT組有136例，非LVT組有216例患者參與了研究，告知每位患者研究的目的，并簽署知情同意書。

治療:對(duì)于明確診斷為急性心肌梗死的患者給予DAPT聯(lián)合低分子肝素抗凝治療；LVT組的患者出院后繼續(xù)長期口服維生素K抑制劑華法林或NOAC利伐沙班，口服華法林的患者，建議其每周監(jiān)測(cè)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），INR值最好維持在2.0～3.0之間，根據(jù)INR值進(jìn)行藥物劑量的調(diào)整；使用利伐沙班的患者，采用利伐沙班10 mg/d共5天，隨后15 mg/d或20 mg/d的抗凝策略；一般對(duì)于急性ST段抬高型心肌梗死的患者盡量行急診PCI術(shù)，支架術(shù)后給予DAPT至少1年。對(duì)于非LVT組出院后一般未給予抗凝治療（合并心房顫動(dòng)除外）。

隨訪及終點(diǎn)：對(duì)于納入的患者我們通過查詢其住院病歷資料、門診病歷資料及電話隨訪的方式進(jìn)行隨訪。 主要終點(diǎn)事件為體循環(huán)栓塞（SE），定義為具有臨床或超聲影像學(xué)的栓塞證據(jù)，包括腦栓塞、冠狀動(dòng)脈栓塞、下肢動(dòng)脈栓塞等。次要終點(diǎn)為出血，定義為任何形式的出血，包括中等量的出血及大量或危及生命性的出血，出血的標(biāo)準(zhǔn)以1993年GUSTO標(biāo)準(zhǔn)定義[12]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 ：統(tǒng)計(jì)學(xué)處理運(yùn)用SPSS 19.0進(jìn)行，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料及等級(jí)資料以中位數(shù)表示。符合正態(tài)分布及計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存分析運(yùn)用Kaplan-meier法進(jìn)行，運(yùn)用COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型調(diào)整混雜因素，進(jìn)行多因素分析。

2 結(jié)果

兩組的基線資料比較（表1）:年齡、Killip心功能分級(jí)≥2級(jí)、CHA2DS2-VASC評(píng)分、LVEF、急診PCI、口服抗凝藥物、前壁心肌梗死兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001），其余基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。兩組患者共有287例（81.5%）接受了急診PCI術(shù)，有65例（18.5%）未接受急診PCI術(shù)，其中54例（83.1%）未接受急診PCI術(shù)的原因?yàn)槌^時(shí)間窗，還有4例（6.2%）患者因?yàn)椴煌庑屑痹\PCI術(shù)而未行血運(yùn)重建，7例（10.8%）因?yàn)樵诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院行溶栓治療而未行急診PCI術(shù)。

表1 LVT組與非LVT組基線資料的比較[例(%）]

LVT組中所有患者均接受DAPT治療，有126例（92.6%）患者在DAPT的基礎(chǔ)上加用口服抗凝藥物，10例（7.4%）患者未接受過口服抗凝治療，其中6例有明顯的出血風(fēng)險(xiǎn)，既往曾經(jīng)發(fā)生過大出血，2例拒絕抗凝，2例原因不清；在接受抗凝治療的患者中，有70例（55.6%）服用華法林抗凝，56例（44.4%）服用利伐沙班抗凝。

中位隨訪 33.8個(gè)月期間，LVT組51例（37.5%）患者堅(jiān)持使用口服抗凝藥物，使用抗凝治療的中位時(shí)間為8.3個(gè)月。隨訪期間停用抗凝藥物的原因?yàn)槌鲅录╪=16，21.3%）、隨訪過程中血栓消失（n=51，68.0%）、其余的無法追溯其停用抗凝藥物的原因（n=8，10.7%）。

在隨訪期間，LVT組共有23例（16.9%）新發(fā)體循環(huán)栓塞，其中腦栓塞16例（11.8%），下肢栓塞4例（2.9%），腸系膜上動(dòng)脈栓塞2例（1.5%），冠狀動(dòng)脈栓塞1例（0.7%）；非LVT組新發(fā)體循環(huán)栓塞11例（5.1%），5例（2.3%）為腦栓塞。單因素回歸模型分析兩組在體循環(huán)栓塞事件的發(fā)生方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=5.8， 95%CI：1.51～8.98，P＜0.001）。運(yùn)用多因素COX回歸模型調(diào)整相關(guān)混雜因素后，兩組差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=5.13，95%CI： 1.67～8.74，P＜0.001）（ 表 2）， 同 時(shí) 單 因素COX回歸模型結(jié)果提示急性心肌梗死后的患者中，LVT、心房顫動(dòng)、Killip心功能分級(jí)≥2級(jí)、前壁心肌梗死、為體循環(huán)栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而急診PCI、LVEF、口服抗凝藥物為體循環(huán)栓塞的保護(hù)因素（P＜0.05）。

表2 單因素及多因素COX回歸模型分析急性心肌梗死后發(fā)生體循環(huán)栓塞的預(yù)測(cè)因素

LVT組中口服華法林的患者和口服利伐沙班的患者，基線資料在Killip心功能分級(jí)≥2級(jí)、LVEF、急診PCI、前壁心肌梗死方面兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），其余差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表3）。隨訪過程中，口服華法林患者中12例（17.1%）出現(xiàn)新發(fā)體循環(huán)栓塞，口服利法沙班患者有2例（3.6%）出現(xiàn)新發(fā)體循環(huán)栓塞，Kaplan-Meier法分析兩組在栓塞事件方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=2.138，95%CI：1.086～3.974，P=0.029）， 在調(diào)整相關(guān)混雜因素后，兩組差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.80 ，95%CI：1.39～3.87，P=0.033）， 同 時(shí) 結(jié)果得出心房顫動(dòng)、Killip心功能分級(jí)≥2級(jí)、前壁心肌梗死為體循環(huán)栓塞發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表4）。在出血方面，華法林組共11例（15.7%）出血，利伐沙班組5例（8.9%）出血，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.14， 95%CI： 0.832～1.245，P=0.320）。

最后根據(jù)患者口服抗凝藥物（包括華法林與利伐沙班）時(shí)間的四分位數(shù)將患者分為4個(gè)時(shí)間段，分別是 ＜5個(gè)月、5～11個(gè)月、12～14個(gè)月、15～18個(gè)月，其發(fā)生栓塞事件分別為7例、4例、2例、1例，而發(fā)生出血事件分別為4例、5例、3例、4例。運(yùn)用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析顯示4個(gè)時(shí)間段在栓塞事件方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.021），而在出血方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.087）。

表3 70例口服華法林與56例口服利伐沙班患者的基線資料比較[例(%)]

表4 多因素COX回歸模型分析服用華法林及利伐沙班發(fā)生體循環(huán)栓塞的預(yù)測(cè)因素

3 討論

出現(xiàn)血管介入治療之前，隨著心肌梗死的發(fā)病率逐年提高，LVT的發(fā)病率也隨之不斷提高，一度占據(jù)心肌梗死患者的20%～60%。尤其是在前壁心肌梗死，LVT的發(fā)生率更高[13]。近年來，隨著PCI的興起，以及各種藥物治療（如抗血小板聚集、抗動(dòng)脈硬化）的日漸完善，LVT的發(fā)病率漸漸降低[5]，甚至有學(xué)者認(rèn)為，在PCI時(shí)代里，LVT已經(jīng)不能成為心肌梗死后常見的并發(fā)癥，更不需要繼續(xù)預(yù)防性抗凝治療，但由于近年來，心肌梗死后LVT的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果不一，2016年Robinson等[14]就LVT是否能夠成為心肌梗死后常見的并發(fā)癥這一問題進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果表明，LVT依然是心肌梗死后常見的并發(fā)癥之一，其病死率及致殘率仍居高不下。本研究就心肌梗死后LVT形成患者的抗凝治療進(jìn)行進(jìn)一步探究。

本研究顯示在隨訪過程中，LVT組患者的體循環(huán)栓塞事件發(fā)生率為16.9%，非LVT組患者為5.1%，這與既往的研究資料相符[15]。生存分析發(fā)現(xiàn)LVT是新發(fā)體循環(huán)栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)多因素研究發(fā)現(xiàn)LVT、心房顫動(dòng)、Killip心功能分級(jí)≥2級(jí)、前壁心肌梗死可作為急性心肌梗死后體循環(huán)栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而LVEF、急診PCI、口服抗凝藥物可作為體循環(huán)栓塞的保護(hù)因素，在抗凝藥物的選擇方面NOACs在減少新發(fā)體循環(huán)栓塞事件方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的華法林，且NOACs在出血方面與華法林差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在服用抗凝藥物的時(shí)間方面，我們發(fā)現(xiàn)隨著抗凝藥物使用時(shí)間的延長，體循環(huán)栓塞事件的發(fā)生率隨之降低，但出血事件并不會(huì)隨之增高，這提示，延長抗凝藥物的使用時(shí)間對(duì)于心肌梗死后LVT形成患者安全且有效。

以往的研究中關(guān)于體循環(huán)栓塞的研究很多，有研究證實(shí)高齡、心力衰竭、心臟擴(kuò)大、心房顫動(dòng)等均為體循環(huán)栓塞的主要危險(xiǎn)因素[16]，在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)LVT、心房顫動(dòng)、Killip心功能分級(jí)≥2級(jí)、前壁心肌梗死均為體循環(huán)栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而口服抗凝藥物、LVEF及心肌梗死患者行急診PCI術(shù)為體循環(huán)栓塞的保護(hù)因素，而傳統(tǒng)的高齡并不是體循環(huán)栓塞的危險(xiǎn)因素，這與既往的資料不符，分析其原因可能是本研究的樣本量較少，且在納入患者時(shí)有選擇偏倚，并且本文納入的高齡患者的人數(shù)較少，所以仍然需要更進(jìn)一步研究證實(shí)LVEF和高齡是否會(huì)提高急性心肌梗死患者發(fā)生體循環(huán)栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

在以往的研究中，也有學(xué)者關(guān)注到對(duì)于心肌梗死的患者合適且高效的抗凝所帶來的益處，在2014年Goto等[17]對(duì)12 716例接受PCI的患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)只有37.7%的患者治療范圍內(nèi)時(shí)間（TTR）≥65%，而這37.7%患者的腦卒中發(fā)生率明顯低于TTR＜65%的患者，2017年Maniwa等[15]也得到了相同的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)對(duì)于急性心肌梗死合并LVT的患者，TTR≥50%患者的體循環(huán)栓塞的發(fā)生率是明顯小于那些TTR＜50%的患者。但上述研究中均采用傳統(tǒng)的華法林進(jìn)行抗凝治療，但未提及新型口服抗凝藥物，本研究納入的患者中部分使用利伐沙班進(jìn)行抗凝治療，通過分析發(fā)現(xiàn)利伐沙班對(duì)心肌梗死后LVT形成患者的抗凝作用要優(yōu)于傳統(tǒng)的維生素K抑制劑華法林，且在此基礎(chǔ)上并不增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，但由于樣本量較小，且為回顧性隊(duì)列研究，其論證等級(jí)不高，期待有大型的隨機(jī)臨床試驗(yàn)去證實(shí)在心肌梗死后LVT形成的抗凝治療中，維生素K抑制劑與NOAC的優(yōu)劣。

在最近的ACCF/AHA以及歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南[8，18]中指出對(duì)于心肌梗死后LVT形成患者至少服用口服抗凝藥物3～6個(gè)月，本研究對(duì)患者口服抗凝藥物的時(shí)間也進(jìn)行了進(jìn)一步分析，分析得出口服抗凝藥物的時(shí)間越長，發(fā)生體循環(huán)栓塞的概率越低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)口服抗凝藥物的時(shí)間與出血風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也就是說，延長口服抗凝藥物的時(shí)間，可能在減少體循環(huán)栓塞事件發(fā)生，且并不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，但由于本研究隨訪時(shí)間短，口服抗凝藥物發(fā)生出血事件可能并未達(dá)到高峰，所以不排除隨著口服抗凝藥物時(shí)間的延長，出血風(fēng)險(xiǎn)增加的可能性，故仍期待隨訪時(shí)間更長的研究來進(jìn)一步證實(shí)此問題。

本研究存在諸多不足，首先對(duì)于LVT的診斷方面，心臟磁共振成像（CMR）[11]在診斷心肌梗死后LVT方面具有較高的敏感度和特異度，但限于客觀因素，入組患者無法完善CMR檢查，可能會(huì)出現(xiàn)漏診情況，其次本研究為回顧性隊(duì)列研究，其論證等級(jí)一般，無法達(dá)到很高的論證等級(jí)，第三本研究選取的樣本量較少，可能會(huì)存在選擇偏倚，信息偏倚等，故期待大規(guī)模的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)去進(jìn)一步探討此問題。