田原，袁瑩，路航，邱洪，李向東，楊躍進

作者單位：100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 冠心病中心（田原、袁瑩、邱洪、李向東、楊躍進）；烏魯木齊市友誼醫(yī)院 心血管內(nèi)科（路航）

隨著冠狀動脈介入技術(shù)的不斷進步和器械的不斷革新，冠狀動脈穿孔（CAP）已成為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）中較為罕見的并發(fā)癥[1-3]。CAP的發(fā)生率約為0.10%～3.00%，臨床上其預(yù)后從自發(fā)性閉合至心包填塞、死亡均可能發(fā)生[3-6]。根據(jù)血管損傷程度的不同，出現(xiàn)CAP的患者死亡率可高達21.2%[5]。CAP的高危因素包括女性、高血壓、高齡、既往冠狀動脈旁路移植術(shù)史和復(fù)雜冠狀動脈病變（如慢性完全閉塞病變、分叉病變、嚴(yán)重迂曲、成角或鈣化病變等）[5,7-9]。引起CAP的原因有導(dǎo)絲穿孔（常見于采用超硬、親水、超滑導(dǎo)絲通過病變時誤入假腔，或穿入小血管分支內(nèi)等）、斑塊旋切術(shù)、球囊或支架型號過大、支架數(shù)目過多等[5,8,10]。目前針對CAP普遍使用的處理方法包括：延長球囊擴張、逆轉(zhuǎn)抗凝、覆膜支架置入、栓塞（如促凝物質(zhì)栓塞、自體組織栓塞）、心包穿刺引流和急診外科手術(shù)等[5,11-16]。

明膠海綿作為促凝物質(zhì)，常被用于CAP的緊急處理[17]，但也存在一定的缺陷：傳統(tǒng)的明膠海綿混懸液通常為單一直徑明膠海綿顆粒與1：1的生理鹽水和對比劑混合配制而成，按此方法配制的混懸液流動性強，在治療過程中易發(fā)生血管堵塞，或其分支被混懸液填充而發(fā)生無復(fù)流或慢血流。而在臨床實踐中我們發(fā)現(xiàn)，大、小不同顆粒的明膠海綿混合糊劑與生理鹽水和對比劑混合，注入冠狀動脈后可緊密貼合在冠狀動脈破口處，不易堵塞微血管，較少引起大面積心肌缺血，可減少相關(guān)冠狀動脈分支的栓塞和心包積液的發(fā)生，可能具有一定的優(yōu)勢。然而，我們進行系統(tǒng)檢索后發(fā)現(xiàn)，相關(guān)的文獻十分缺乏。為此，我們進行該研究，旨在比較大、小兩種明膠海綿顆粒的混合糊劑與單一大、小顆粒明膠海綿混懸液栓塞治療CAP的安全性和療效的差別，探討處理CAP更為安全、有效的方法。

1 資料與方法

研究對象：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院2015-01至2016-12期間冠心病中心所有行PCI的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：行PCI時發(fā)生Ⅱ型和Ⅲ型CAP且使用明膠海綿栓塞治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ型CAP或未采用明膠海綿處理的CAP患者。根據(jù)患者使用的明膠海綿顆粒大小將所有患者分為三組：大顆粒組、小顆粒組、混合顆粒組。

資料收集：收集三組患者的基線臨床資料，包括年齡、性別及冠心病危險因素、既往心臟病史以及冠狀動脈病變等；記錄三組中栓塞成功、無復(fù)流或慢血流的患者比例；在PCI術(shù)前及術(shù)后次日清晨檢測三組患者的血小板（PLT）計數(shù)、血紅蛋白（Hb）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CKMB）等相關(guān)生化指標(biāo)水平。

介入治療：所有患者術(shù)前均采用雙聯(lián)抗血小板（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛）治療至少5天，否則在術(shù)前給予負荷劑量。患者均未使用低分子肝素或血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑。若無禁忌證，所有患者均常規(guī)口服硝酸酯類藥物、他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等藥物。在行PCI的過程中，常規(guī)采用右橈動脈穿刺路徑。術(shù)中肝素采用動脈內(nèi)給藥，總量為1 mg/kg，其中25 mg在冠狀動脈造影前給予，其余劑量在介入治療前補足。介入手術(shù)均應(yīng)用等滲或低滲對比劑。術(shù)畢所有患者均在導(dǎo)管室內(nèi)即刻拔除右橈動脈6F動脈鞘管，加壓包扎后返回病房。CAP患者術(shù)后即刻、次日及出院前常規(guī)復(fù)查超聲心動圖，以明確有無心包積液及其變化情況。

CAP栓塞方法：患者使用的明膠海綿來自于杭州艾力康醫(yī)藥科技公司。小顆粒組將150～350 μm明膠海綿顆粒1支（100 mg）加入到5 ml對比劑和5 ml生理鹽水配制的稀釋液中，攪拌均勻制成糊劑；大顆粒組將350～560 μm的明膠海綿顆粒1支（100 mg）加入到5 ml對比劑和5 ml生理鹽水配制的稀釋液中，攪拌均勻制成糊劑；混合顆粒組將150～350 μm和350～560 μm 的明膠海綿顆粒各 1支（100 mg）同時加入到5 ml對比劑中，攪拌均勻制成混合糊劑。術(shù)中發(fā)現(xiàn)CAP后，先將低壓（6～8 atm）擴張的球囊嵌頓在破口的近端，經(jīng)導(dǎo)絲將微導(dǎo)管送入封堵球囊遠端的CAP處，注入配制好的明膠海綿糊劑或混懸液1～2 ml，1～2 min后將球囊去充盈，造影檢查封堵效果。

指標(biāo)及定義：根據(jù)Ellis分型方法[1]將CAP分為三型：Ⅰ型，對比劑呈“龕影”突出于血管腔外，但無滲漏；Ⅱ型，對比劑漏至心包或心肌，但無噴射狀漏出；Ⅲ型，對比劑通過直徑＞1 mm的破口且呈噴射狀外滲。Ⅲ型可進一步分為兩種亞型：Ⅲa型，孔道向心包破潰，容易導(dǎo)致心臟壓塞；Ⅲb型，孔道向心腔或冠狀靜脈破潰，不易導(dǎo)致心臟壓塞。本研究主要觀察指標(biāo)為栓塞治療是否成功以及無復(fù)流和慢血流的發(fā)生情況等。進行栓塞治療后若冠狀動脈造影示CAP被封堵住，無對比劑外滲，且心包積液無進行性增多，則認為栓塞治療成功。若栓塞后造影示冠狀動脈病變無夾層、血栓、痙攣和明顯的殘余狹窄，但冠狀動脈遠端無充盈或充盈不完全[心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）0～1級]認為出現(xiàn)無復(fù)流，若冠狀動脈完全充盈但血流速度減慢（TIMI 2級）則認為出現(xiàn)慢血流[18]。

統(tǒng)計學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)分析均使用SPSS 22.0版軟件操作完成。分類變量以頻數(shù)來描述，采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行兩組間的比較；連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（P25，P75）描述，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的基線臨床資料比較（表1）

59 957例行PCI治療的患者中，共45例（0.08%）出現(xiàn)Ⅱ型或Ⅲ型CAP且使用明膠海綿處理。患者平均年齡（60.2±10.6）歲，男性39例（86.7%）。大顆粒組11例（24.4%），小顆粒組22例（48.9%），混合顆粒組12例（26.7%）。三組患者在年齡、性別及冠心病危險因素、既往心臟病史以及冠狀動脈病變等方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。45例CAP患者中，Ⅱ型和Ⅲ型CAP患者分別有37例（82.2%）和8例（17.8%），Ⅲa型和Ⅲb型CAP患者各4例（8.9%）。三組間Ⅱ型、Ⅲa型及Ⅲb型CAP患者比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 三組患者的基線臨床資料比較[例（%）]

2.2 三組患者的介入及栓塞治療結(jié)果（表2）

45例CAP患者中，41例（91.1%）經(jīng)明膠海綿顆粒栓塞成功。8例（19.5%）Ⅲ型CAP封堵的總成功率為50%。4例（8.9%）栓塞失敗的患者均為Ⅲa型CAP，且破口相對其他病例更大；其中1例位于左前降支中遠段，2例位于右冠狀動脈中段，另外1例位于第一對角支近段。4例（8.9%）Ⅲb型CAP破口相對較小，均封堵成功。

大顆粒組11例患者中，8例（72.7%）栓塞成功。1例（9.1%）Ⅲa型CAP患者出現(xiàn)大量心包積液，血液動力學(xué)不穩(wěn)定，給予心包穿刺引流和主動脈內(nèi)球囊反搏治療；同時栓塞CAP，失敗后緊急行覆膜支架置入，后病情逐漸穩(wěn)定。另外2例（18.2%）Ⅲa型CAP栓塞失敗的患者置入覆膜支架后CAP愈合。3例（27.3%）患者術(shù)中出現(xiàn)胸痛，胸前導(dǎo)聯(lián)ST段壓低，術(shù)后均完全緩解。分別有2例（18.2%）和3例（27.3%）患者于術(shù)中出現(xiàn)栓塞血管主支無復(fù)流和慢血流現(xiàn)象（總發(fā)生率45.5%），給予硝酸甘油冠狀動脈內(nèi)反復(fù)注射后，血流恢復(fù)正常。

表2 三組患者的介入及栓塞治療結(jié)果[例(%)]

小顆粒組22例患者中，21例（95.5%）栓塞成功。1例（4.5%）Ⅲa型CAP患者栓塞失敗，行覆膜支架置入后CAP愈合。分別有1例（4.5%）和6例（27.3%）患者出現(xiàn)栓塞血管主支無復(fù)流和慢血流現(xiàn)象（總發(fā)生率31.8%），1例經(jīng)導(dǎo)管抽吸血栓，5例均給予冠狀動脈內(nèi)反復(fù)注射硝酸甘油后血流恢復(fù)。3例（13.6%）出現(xiàn)中大量心包積液，給予心包穿刺引流后穩(wěn)定；7例（31.8%）出現(xiàn)胸痛，胸前導(dǎo)聯(lián)ST段明顯壓低，術(shù)后完全恢復(fù)。

混合顆粒組12例患者中，12例（100%）均栓塞成功。1例（8.3%）患者出現(xiàn)主支血管及分支血管慢血流，冠狀動脈內(nèi)注入硝酸甘油后恢復(fù)。1例（8.3%）出現(xiàn)胸痛，胸前導(dǎo)聯(lián)ST段輕度壓低，術(shù)后完全恢復(fù)。混合顆粒組較大顆粒組和小顆粒組成功率更高，無復(fù)流和慢血流的發(fā)生率更低，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均 ＞0.05）。

所有患者術(shù)中均未使用魚精蛋白，術(shù)后未停用阿司匹林和氯吡格雷。出院后隨訪3個月期間，上述患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

2.3 三組患者介入手術(shù)前后主要生化指標(biāo)變化（表3）

與術(shù)前相比，術(shù)后次日大顆粒組Hb水平下降，小顆粒組Hb水平和PLT計數(shù)均下降，而CKMB水平升高，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；三組其余指標(biāo)手術(shù)前后的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）?；旌项w粒組與大顆粒組或小顆粒組相比，CK、CKMB、Hb水平和PLT計數(shù)手術(shù)前后差值的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

表3 三組患者介入手術(shù)前后主要生化指標(biāo)變化情況[中位數(shù)（P25，P75） ]

3 討論

CAP是PCI治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，可導(dǎo)致急性心包填塞、急性心肌梗死等嚴(yán)重不良事件，若發(fā)現(xiàn)不及時或處理不恰當(dāng)可導(dǎo)致患者死亡。CAP的處理取決于穿孔大小、出血量、出血速度以及患者的血液動力學(xué)狀況。一旦懷疑或明確CAP，應(yīng)嚴(yán)密觀察，迅速做出判斷并立即進行相應(yīng)處理。Ⅱ型、Ⅲ型CAP如不及時處理，會引起急性心包填塞，導(dǎo)致患者死亡。報道顯示，Ⅲ型CAP患者的死亡率為7%～44%，高達40%的病例可出現(xiàn)心包填塞，20%～40%的患者需緊急行冠狀動脈旁路移植術(shù)[7,19,20]。明膠海綿顆粒在介入治療中已經(jīng)運用多年，不僅在冠心病、肥厚型心肌病介入治療領(lǐng)域常用，在外周血管、腫瘤的介入治療中也都起著重要的作用。

在本研究中，明膠海綿顆粒栓塞治療CAP的總成功率為91.1%，Ⅱ型CAP栓塞治療成功率100%。Ⅲ型CAP的成功率為50%，其中Ⅲa型CAP均封堵失敗。Ⅲb型CAP破口面向心肌或者靜脈，明膠海綿相對不易移位，因而更易封堵；而Ⅲa型CAP破口朝向心包，血流壓差更大，同時穿孔后動脈破口通常更大，因此封堵難度增加，同時存在心包填塞的風(fēng)險，搶救時間較短，會限制栓塞嘗試的頻次。本研究中混合組無Ⅲa病例，因此不能很好地評估混合顆粒對Ⅲa型CAP的療效。

單一大顆粒明膠海綿混懸液、單一小顆粒明膠海綿混懸液和大、小兩種顆粒明膠海綿混合糊劑栓塞治療的成功率分別為72.7%、95.5%和100%，栓塞術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生率分別為18.2%、4.5%和0%，慢血流的發(fā)生率分別為27.3%、27.3%和8.3%，慢血流和無復(fù)流總發(fā)生率分別為45.5%、31.8%和8.3%，中大量心包積液的發(fā)生率分別為9.1%、13.6%和0%。明膠海綿混合糊劑較單純大顆?；蛐☆w粒明膠海綿混懸液的安全性和療效似乎更好，尤其是在術(shù)中無復(fù)流和慢血流的發(fā)生率方面，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮主要是樣本量較小的緣故。隨著技術(shù)和器械的發(fā)展，PCI術(shù)中已少見CAP發(fā)生。本中心為全國乃至全世界PCI數(shù)量最多的中心，2年僅收集45例CAP明膠海綿栓塞病例。因此后續(xù)可考慮進行多中心研究，進一步增加樣本量，以期能得到更為明確的結(jié)論。

用大、小顆粒明膠海綿混合糊劑封閉CAP的方法有以下優(yōu)點：（1）經(jīng)導(dǎo)絲引導(dǎo)，輸注栓塞劑的微導(dǎo)管可以超選擇到達穿孔分支近段，精準(zhǔn)定位封堵冠狀動脈破口，適用于Ⅱ型CAP以及小血管、中遠段血管穿孔的治療；（2）與單純大、小顆粒相比，混合糊劑因兩種直徑顆粒能產(chǎn)生互補作用，使其內(nèi)部結(jié)構(gòu)更加緊密，流動性大大下降，粘附性增加，可緊密貼合在冠狀動脈破口上，減少穿孔出血時間，這也可能是混合顆粒組術(shù)后Hb水平未明顯下降的原因（大顆粒和小顆粒組術(shù)后Hb水平較術(shù)前均顯著下降）；同時不易移位至遠端，也較少反流至主干，從而降低相關(guān)冠狀動脈分支及主干栓塞風(fēng)險；（3）與覆膜支架及彈簧圈相比，不易丟失小分支；（4）可不使用魚精蛋白中和肝素，降低了術(shù)中發(fā)生血栓的風(fēng)險；（5）栓塞成功后可不停用抗血小板藥物，可減少術(shù)后支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險；（6）明膠海綿顆粒本身無任何藥理作用，無排異性，與局部凝血酶注射比較更有優(yōu)勢，避免了局部凝血酶注射操作不當(dāng)造成血管穿孔處近段血栓形成的風(fēng)險；（7）明膠海綿顆粒是一種無菌、細胞毒性輕微（Ⅰ級）、無致敏反應(yīng)、無皮內(nèi)刺激反應(yīng)、無亞慢性毒性、無遺傳毒性的中期栓塞物質(zhì)，完全降解時間為14～90 d，可于90 d內(nèi)在人體內(nèi)降解吸收；（8）使用明膠海綿顆粒成功封閉CAP破口，方法簡便易行，避免了外科開胸止血，減少了手術(shù)并發(fā)癥，減輕了患者的經(jīng)濟負擔(dān)。

當(dāng)然，明膠海綿顆粒治療CAP也存在一定的缺點。對于冠狀動脈主干及大分支近端部位的穿孔，或穿孔破口較大的患者，明膠海綿栓塞可能并不能有效封堵破口，且一旦造成主要分支受累，將導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥。如本研究中4例Ⅲa型穿孔的患者，因破口較大，使用明膠海綿封堵均未成功；但由于術(shù)者快速識別并緊急進行補救性治療，最終均未引起嚴(yán)重的不良事件。因此，對于Ⅲa型CAP，因存在封堵失敗的可能，如破口較小，患者病情平穩(wěn)，可考慮先嘗試使用明膠海綿封堵（更推薦混合糊劑）；而破口較大的患者，應(yīng)直接進行覆膜支架置入，或采用其他補救性措施，否則可能使病情加重，錯過最佳治療時機。

本研究存在一定的局限性：首先，采取回顧性研究的方式，可能在數(shù)據(jù)采集等方面存在一定的偏倚；其次，本研究均入組使用明膠海綿栓塞的CAP病例，因此不能很好地與處理CAP的其他方式進行比較；另外，本研究著重分析了不同明膠海綿顆粒制劑栓塞治療CAP的臨床情況，但對于具體機制沒有做進一步的研究分析；最后，本研究樣本量不夠大，雖然混合顆粒組較大顆粒組、小顆粒組冠狀動脈無復(fù)流和慢血流的發(fā)生率顯著下降，但差異卻無統(tǒng)計學(xué)意義，從而不能得出確切的結(jié)論。

我們的研究表明，對于PCI術(shù)中出現(xiàn)的CAP，使用大、小兩種顆粒明膠海綿混合糊劑進行栓塞治療安全、有效，與單純大顆?；蛐☆w粒明膠海綿混懸液栓塞相比，可能有助于降低術(shù)中無復(fù)流和慢血流的發(fā)生，但需要進一步開展大樣本量臨床研究來驗證。