鄭黎暉，孫巍，劉尚雨，梁二鵬，杜忠鵬，胡鋒，吳靈敏，姚焰

作者單位：100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院 心律失常中心(鄭黎暉、劉尚雨、梁二鵬、杜忠鵬、胡鋒、吳靈敏、姚焰)；北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 清華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心(孫巍)

血管迷走性暈厥（VVS）是因體位改變、緊張等各種誘因通過(guò)迷走神經(jīng)介導(dǎo)反射所致的血壓降低、心率減慢伴有短暫性意識(shí)喪失。迷走神經(jīng)張力病理性增高是VVS的發(fā)病基礎(chǔ)[1]。我們之前進(jìn)行的研究和其他的研究結(jié)果提示，選擇性消融心臟自主神經(jīng)節(jié)（GP）能有效緩解VVS患者的暈厥癥狀[2-6]。然而，心臟GP消融是否通過(guò)影響患者的迷走神經(jīng)功能而改善暈厥尚不清楚。心率減速力（DC）通過(guò)計(jì)算竇性心律R-R間期的周期性變化能定量評(píng)價(jià)心臟的迷走神經(jīng)張力[7]。本研究報(bào)道42例難治性VVS患者行左心房?jī)?nèi)膜GP消融對(duì)迷走神經(jīng)功能的影響及與消融結(jié)果的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)入選2013-01至2015-03于我科接受左心房GP消融治療的VVS患者42例，男性18例，平均年齡（41±14）歲，中位暈厥10（2，52）次。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者VVS的診斷均符合2009年歐洲心臟病學(xué)會(huì)暈厥診斷和管理指南中VVS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）暈厥發(fā)作次數(shù)≥3次，且半年內(nèi)至少發(fā)作過(guò)1次暈厥；（3）經(jīng)功能鍛煉、β受體阻滯劑及米多君等藥物治療或永久起搏器植入暈厥仍反復(fù)發(fā)作；（4）直立傾斜試驗(yàn)陽(yáng)性[8]：基礎(chǔ)階段或硝酸甘油激發(fā)試驗(yàn)出現(xiàn)近似暈厥（面色蒼白、胸悶出汗、聽(tīng)力減退、反應(yīng)遲鈍或黑矇）或暈厥癥狀，且伴以下任一情況：收縮壓≤80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≤50 mmHg，平均動(dòng)脈壓下降≥25%，平均心率＜50次/min、竇性停搏＞3 s，一過(guò)性交界性逸搏、二度及以上的房室阻滯。

入選患者均排除其他原因所致的暈厥，包括體位性低血壓、主動(dòng)脈瓣狹窄、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、高度房室阻滯、室性心律失常、肺動(dòng)脈高壓、肥厚型心肌病、短暫性腦缺血發(fā)作、癲癇、腦梗死或腦出血后遺癥、鎖骨下靜脈竊血綜合征及藥物誘發(fā)的暈厥等。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)左心房血栓者也排除在外。

1.2 左心房GP定位及導(dǎo)管消融

局麻下常規(guī)穿刺靜脈放置冠狀靜脈竇及右心室電極。穿房間隔將4 mm的消融電極（Safire，美國(guó)雅培公司）送入左心房。在EnSite-NavX標(biāo)測(cè)系統(tǒng)（美國(guó)雅培公司）指導(dǎo)下行左心房三維解剖重建。

采用高頻刺激法和解剖方法定位GP。高頻刺激法如前報(bào)道[2-4，9]：以消融電極于左心房?jī)?nèi)5個(gè)常見(jiàn)的GP發(fā)放高頻刺激（20 Hz，10～20 V，5 ms），采用MicroPace刺激儀（澳大利亞Micropace EP公司）。刺激部位包括位于左上肺靜脈和左心耳嵴部間的左上GP、Marshall韌帶附近的左側(cè)GP、左下肺靜脈下方的左下GP、右上肺靜脈前壁的右前GP和右下肺靜脈后方的右下GP。解剖法定位GP，在上述GP分布區(qū)域經(jīng)消融定位GP[2-4，10]。高頻刺激或消融即刻出現(xiàn)一過(guò)性的心室停搏、房室阻滯或竇性心率下降≥50%定義為迷走反應(yīng)陽(yáng)性和GP刺激位點(diǎn)有效[2，6]。

在確定的GP放電，采用溫控消融，溫度上限60℃，功率上限40 W，每次放電至少60 s。消融終點(diǎn)為所有GP的迷走反應(yīng)消失。

1.3 DC檢測(cè)

采集患者24小時(shí)的12導(dǎo)聯(lián)心電信號(hào)，導(dǎo)入軟件工作平臺(tái)（MIC-24H，北京今科公司）中以備進(jìn)一步分析。經(jīng)位相整序信號(hào)平均技術(shù)計(jì)算DC[7，11，12]，簡(jiǎn)述如下：（1）依次展開(kāi)24小時(shí)長(zhǎng)程心電圖采集的所有R-R間期，剔除房性及室性期前收縮，僅保留竇性R-R間期，將長(zhǎng)于前一個(gè)R-R間期的R-R間期定義為減速周期并標(biāo)記為減速點(diǎn)；（2）以每一個(gè)減速點(diǎn)的前后15個(gè)R-R間期（共30個(gè)R-R間期）作為固定的心率段，按順序確定所有的心率段；（3）疊加所有心率段并對(duì)每一點(diǎn)進(jìn)行信號(hào)平均，以X0定位為所有心率段中心點(diǎn)R-R間期的信號(hào)平均值，X1定義為X0右側(cè)的第一個(gè)R-R間期的信號(hào)平均值，X-1和X-2相應(yīng)定義為X0左側(cè)第一個(gè)和第二個(gè)R-R間期的信號(hào)平均值；（4）按下列公式計(jì)算心率減速力[7，11]：DC=[X0+X1-X-1-X-2]/4。

為便于分析，根據(jù)時(shí)間段將心率減速力進(jìn)一步分為晝間心率減速力（DDC， 8:00～23:00）和夜間心率減速力（NDC， 23:00～8:00）分別比較。

1.4 長(zhǎng)時(shí)程心率變異性時(shí)域分析

使用心電監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（MIC-24H，北京今科公司）采集患者24小時(shí)的心電信號(hào)，經(jīng)過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的軟件和人工分析，剔除非竇性QRS波成分，再經(jīng)過(guò)軟件計(jì)算竇性QRS波的總體標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）和其差值的均方根（RMSSD）。

1.5 隨訪(fǎng)

消融術(shù)后留院觀察24小時(shí)，口服阿司匹林（100 mg qd）1個(gè)月。術(shù)后1天、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和1年時(shí)采集患者24小時(shí)12導(dǎo)聯(lián)心電數(shù)據(jù)，分析患者的DC、NDC、DDC、SDNN及RMSSD變化，并與基線(xiàn)狀態(tài)進(jìn)行比較，評(píng)估迷走神經(jīng)張力變化情況。并了解癥狀發(fā)作，包括是否發(fā)生暈厥及相關(guān)的摔傷、暈厥前兆等臨床事件。

根據(jù)1年隨訪(fǎng)期間，患者有無(wú)再發(fā)暈厥，分為未復(fù)發(fā)暈厥組和復(fù)發(fā)暈厥組。并以9例癥狀嚴(yán)重、傾斜試驗(yàn)陽(yáng)性但未行導(dǎo)管消融治療的VVS患者作為對(duì)照組，對(duì)照組患者行入選后當(dāng)日、6個(gè)月及1年的24小時(shí)12導(dǎo)聯(lián)心電數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有連續(xù)性變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)。離散性變量以比值表示，采用χ2分析。正態(tài)性檢驗(yàn)采用Kolmogorov-Smimor法，非正態(tài)分布變量以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用 Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的消融結(jié)果及基線(xiàn)資料比較（表1）

術(shù)后隨訪(fǎng)1年期間，6例（14.3%）患者復(fù)發(fā)暈厥，其余36例（85.7%）患者未再發(fā)生暈厥。復(fù)發(fā)暈厥組、未復(fù)發(fā)暈厥組及對(duì)照組患者的基線(xiàn)資料相比差異均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 消融參數(shù)

42例患者平均消融放電（19.5±6.1）次達(dá)到左心房?jī)?nèi)膜的去神經(jīng)化，放電時(shí)間（7.1±2.5） min，手術(shù)時(shí)間（48.5±5.9） min，曝光時(shí)間（5.9±2.8） min。術(shù)中誘發(fā)出迷走反應(yīng)的部位包括：左上GP 36例（85.7%），左下GP 18例（42.9%），左側(cè)GP 14例（33.3%），右前GP 22例（52.4%）及右下GP10例（23.8%）。

2.3 GP消融對(duì)DC值及心率變異性的影響（表2～4）

未復(fù)發(fā)暈厥組患者在術(shù)后1天的DC值較術(shù)前（基線(xiàn)）迅速降低（P＜0.05），在術(shù)后1、3、6及12個(gè)月隨訪(fǎng)期間DC值呈現(xiàn)緩慢增加趨勢(shì)（P＞0.05），但始終低于術(shù)前（基線(xiàn)）DC值（P＜0.05）。平均最慢心率及SDNN和RMSSD在術(shù)后1天較之于術(shù)前（基線(xiàn)）均有所變化（P均＜0.05），這一效果也持續(xù)至術(shù)后12個(gè)月（P均＜0.05）。隨訪(fǎng)期間，復(fù)發(fā)暈厥組和對(duì)照組患者DC值和心率變異性與術(shù)前（基線(xiàn)）相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 三組患者的消融結(jié)果及基線(xiàn)資料比較（±s）

表1 三組患者的消融結(jié)果及基線(xiàn)資料比較（±s）

注：DC：心率減速力；DDC：晝間心率減速力；NDC：夜間心率減速力；SDNN：竇性QRS波的總體標(biāo)準(zhǔn)差；RMSSD：竇性QRS波的總體標(biāo)準(zhǔn)差差值的均方根。1 mmHg=0.133 kPa

平均最快心率(次/min) 120±9 118±10 120±11年齡(歲) 38±11 36±12 41±13

表2 未復(fù)發(fā)暈厥組患者消融術(shù)前后DC值及心率變異性的變化(n=36)

表3 復(fù)發(fā)暈厥組患者消融術(shù)前后DC值及心率變異性的變化(n=6)

表4 對(duì)照組患者基線(xiàn)及隨訪(fǎng)期間DC值及心率變異性的變化(n=9)

3 討論

本研究通過(guò)采用DC評(píng)價(jià)心臟的迷走神經(jīng)功能，提示對(duì)左心房GP的導(dǎo)管消融能顯著影響VVS患者的迷走神經(jīng)功能，而且這一影響可持續(xù)至術(shù)后1年。消融術(shù)后， 未復(fù)發(fā)暈厥患者在術(shù)后1天的DC值迅速降低，在術(shù)后1、3、6及12個(gè)月隨訪(fǎng)期間DC值呈現(xiàn)緩慢增加趨勢(shì)，但始終低于術(shù)前DC值。復(fù)發(fā)暈厥組患者導(dǎo)管消融后迷走神經(jīng)功能未受到明顯影響。這提示左心房GP的消融治療VVS的療效可能與對(duì)迷走神經(jīng)張力的影響密切相關(guān)。

我們和其他的一些研究[2-6，13]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)導(dǎo)管消融在左心房的GP放電能誘發(fā)出心率下降和（或）血壓下降的迷走反應(yīng)，并能改善暈厥發(fā)作，提示心臟迷走神經(jīng)在VVS的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。然而，由于缺乏有效的評(píng)價(jià)迷走神經(jīng)功能的方法，導(dǎo)管消融對(duì)心臟迷走神經(jīng)可產(chǎn)生何種程度的影響以及與暈厥復(fù)發(fā)的相關(guān)性目前尚不清楚。

有研究采用直立傾斜試驗(yàn)評(píng)估迷走神經(jīng)功能，但近來(lái)發(fā)現(xiàn)直立傾斜試驗(yàn)僅代表了患者對(duì)低血壓狀態(tài)的易感性，試驗(yàn)結(jié)果陰性不能排除VVS的診斷[14，15]。另有部分研究以心率變異性作為心臟自主神經(jīng)功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)，但評(píng)價(jià)價(jià)值有限。Pachon等[5]對(duì)21例VVS患者行去神經(jīng)化治療，平均隨訪(fǎng)9.2個(gè)月，暈厥癥狀均未再發(fā)作，迷走神經(jīng)張力指標(biāo)較之術(shù)前均明顯減低。Scanavacca等[6]報(bào)道了1例VVS患者行去神經(jīng)化治療，術(shù)后9月再發(fā)暈厥，且心率變異性參數(shù)提示自主神經(jīng)功能逐漸恢復(fù)，但患者生活質(zhì)量與暈厥癥狀較之術(shù)前顯著改善。Rebecchi等[13]報(bào)道了2例VVS患者，消融后心率變異性有所恢復(fù)，但1例患者術(shù)后8個(gè)月未再發(fā)作暈厥，1例術(shù)后5個(gè)月出現(xiàn)了虛弱、心悸等暈厥前兆癥狀。顯然，導(dǎo)管消融能影響迷走神經(jīng)的功能，然而消融對(duì)于迷走神經(jīng)影響的程度對(duì)于VVS發(fā)作減少的意義仍需要客觀、準(zhǔn)確的指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

通過(guò)PRSA技術(shù)計(jì)算DC值，能通過(guò)24小時(shí)竇性心率的整體趨向性分析，從復(fù)雜的時(shí)間序列信號(hào)中提取周期性信號(hào)，排除了混雜著的非固定信號(hào)、噪音、人工偽差以及周期性心電信號(hào)[7，11]，因此能更可靠地定量評(píng)估迷走神經(jīng)的作用強(qiáng)度，而且簡(jiǎn)單、易行，創(chuàng)傷小。DC值越低，代表迷走神經(jīng)興奮性降低，對(duì)心臟保護(hù)性作用下降，患者發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)等惡性室性心律失常事件及猝死風(fēng)險(xiǎn)增加，其預(yù)測(cè)心臟性猝死的價(jià)值甚至優(yōu)于左心室射血分?jǐn)?shù)[7]。Bauer等[16]研究通過(guò)測(cè)量DC值評(píng)估肺靜脈隔離術(shù)對(duì)心房顫動(dòng)患者心臟迷走神經(jīng)張力的影響，結(jié)果顯示術(shù)后DC值明顯降低，且降低趨勢(shì)可持續(xù)至術(shù)后1年。

本組研究發(fā)現(xiàn)左心房去迷走化改良后患者的自主神經(jīng)功能發(fā)生了改變，尤其是迷走神經(jīng)的功能在術(shù)后1天即表現(xiàn)出明顯下降，之后1年的隨訪(fǎng)期內(nèi)迷走神經(jīng)張力緩慢回升，但始終低于術(shù)前水平。而6例術(shù)后仍有暈厥發(fā)作的患者中，術(shù)后1天至1年的隨訪(fǎng)期間DC值并無(wú)明顯變化，可能由于這幾例患者的副交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的分布遠(yuǎn)離心房壁[17]；術(shù)中高頻刺激及消融均無(wú)法誘發(fā)迷走反應(yīng)，不能徹底破壞GP，因此無(wú)法通過(guò)消融影響迷走神經(jīng)功能、發(fā)揮治療暈厥的作用。這些結(jié)果提示左心房的去迷走改良很可能通過(guò)影響迷走神經(jīng)功能、發(fā)揮預(yù)防暈厥的作用。

GP消融能影響迷走神經(jīng)功能、治療VVS的機(jī)制與自主神經(jīng)的組織學(xué)分布密切相關(guān)。Armour等[18]發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)主要分布于位于肺靜脈附近的GP內(nèi)。Tan等[19]發(fā)現(xiàn)，左心房?jī)?nèi)自主神經(jīng)的腎上腺素能與膽堿能神經(jīng)密度在以左心房-肺靜脈連接處5 mm以?xún)?nèi)最高，高于肺靜脈遠(yuǎn)段及左心房近端。Pachon等[20]研究發(fā)現(xiàn)，副交感神經(jīng)的節(jié)后神經(jīng)元細(xì)胞主要位于心臟神經(jīng)節(jié)旁的心房壁內(nèi)，對(duì)于心內(nèi)膜消融較為敏感；而交感神經(jīng)及感受器的神經(jīng)元細(xì)胞分布遠(yuǎn)離心臟，消融僅能破壞外周神經(jīng)纖維，易于形成神經(jīng)纖維的再生。本研究中大部分患者在GP消融中激惹出現(xiàn)血壓和心率下降的迷走反應(yīng)，去神經(jīng)化后DC下降，竇性心率增加，提示迷走神經(jīng)張力下降。術(shù)后3個(gè)月及12個(gè)月隨訪(fǎng)顯示大部分患者無(wú)暈厥發(fā)作，迷走神經(jīng)張力維持于低于術(shù)前的水平，提示這種通過(guò)消融GP的治療方法、能有效影響迷走神經(jīng)功能，改善暈厥。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)VVS患者通過(guò)對(duì)左心房的GP進(jìn)行消融放電，能改善迷走神經(jīng)功能，從而預(yù)防暈厥的發(fā)作。