冠心病(CHD)是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血或壞死而引起的疾病。2002年—2015年中國(guó)冠心病死亡率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]，因此探索新的冠心病預(yù)防和治療機(jī)制具有重大意義。腸道微生物是人體組成的一部分，其變化影響人體的健康，并產(chǎn)生疾病[2]。腸道菌群對(duì)多種疾病的影響與中醫(yī)整體理論具有相似之處，中藥通過湯劑口服的模式產(chǎn)生臨床療效，必然與腸道微生物產(chǎn)生相互作用。研究表明腸道微生物可能通過免疫系統(tǒng)或代謝調(diào)節(jié)機(jī)制影響冠狀動(dòng)脈疾病，可能成為冠狀動(dòng)脈疾病的診斷標(biāo)志物和治療方法[3]。

1 “心與小腸相表里”理論依據(jù)

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，手少陰經(jīng)屬心絡(luò)小腸，手太陽經(jīng)屬小腸絡(luò)心，“心與小腸相表里”。心主血脈，心陽之溫煦，心血之濡養(yǎng)，有助于小腸的化物功能；小腸主化物，泌別清濁，吸收水谷精微和水液，其中精微部分經(jīng)脾氣轉(zhuǎn)輸于心，化血以養(yǎng)其心脈；心火移熱于小腸，泌別清濁功能失司，小腸火隨水液經(jīng)三焦下注膀胱，引起尿少、尿赤澀痛、尿血等；而小腸有熱亦可循經(jīng)上炎于心，可見心煩、舌赤糜爛等[4]。大量研究認(rèn)為，中醫(yī)理論“心與小腸相表里”有豐富的歷史淵源，如“醫(yī)圣”孫思邈在其《備急千金要方》中言：“心與小腸俱虛的臨床表現(xiàn)：左手寸口人迎以前脈陰陽俱虛者，手少陰與巨陽經(jīng)俱虛也。病苦洞泄，若寒少氣，四肢厥，腸澼，名曰小腸俱虛也”，又言：“心前受病，移于小腸，心咳不已，則氣與咳俱出?！?/p>

2 膽固醇與腸道菌群

2.1 膽固醇與冠心病 膽固醇水平升高是冠心病發(fā)生、發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素[5]，一項(xiàng)觀察膽固醇代謝與冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度關(guān)系的研究提示：膽固醇高吸收低合成與冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度有明確的聯(lián)系[6]。血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高是冠心病的危險(xiǎn)因素，飲食和治療方案的目標(biāo)是降低血清LDL-C，以降低冠心病的發(fā)病率和死亡率[7]。過量的血漿膽固醇積聚在血管壁的巨噬細(xì)胞中，伴隨著相關(guān)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成[8]。膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)包括膽汁途徑和非膽汁途徑，非膽汁途徑主要將膽固醇運(yùn)送至小腸，然后分泌到腸腔[9]。調(diào)節(jié)腸道微生物可以降低膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)[10-13]，使膽固醇水平得到控制，從而減少冠心病的發(fā)生。

2.2 膽固醇異常與小腸的關(guān)系 小腸從飲食中吸收膽固醇是人體獲得膽固醇的重要途徑，肝臟分泌的膽汁和脫落的消化道上皮細(xì)胞在流經(jīng)小腸時(shí)，其中含有的膽固醇也可以被重新吸收利用，小腸膽固醇吸收對(duì)于維持人體膽固醇代謝平衡至關(guān)重要[12]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，缺乏Niemann-Pick C1(NPC1)類似蛋白NPC1L1的小鼠，其膽固醇吸收率下降，膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)使游離膽固醇從腸腔進(jìn)入腸道吸收，使腸道內(nèi)厚壁菌門數(shù)量增加，擬桿菌門數(shù)量下降，提示腸道膽固醇的含量具有改變腸道微生物的潛力[13]。目前有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，人群中影響NPC1L1正常功能的自發(fā)突變通常與較低的LDL-C水平和低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)具有關(guān)聯(lián)性[14-16]。臨床報(bào)道使用依澤替米貝治療可抑制膽固醇吸收[17]，每日10 mg的劑量降低 LDL-C 水平>15%[18]。由此得出，NPC1L1介導(dǎo)的小腸膽固醇吸收過程可作為治療高膽固醇血癥的作用靶點(diǎn)，可以研發(fā)高效的膽固醇吸收抑制藥物，用于冠心病等心血管疾病的防治。

2.3 腸道微生物與膽固醇的關(guān)系 腸道微生物能夠調(diào)節(jié)宿主膽固醇代謝[19]，其能影響小腸膽固醇吸收的速率。研究表明膳食膽固醇影響膽汁酸代謝，膽汁酸影響腸道微生物[20]。腸道內(nèi)的一些正常微生物可產(chǎn)生膽固醇氧化酶，加速膽固醇的降解，從而維持體內(nèi)膽固醇的正常水平[21-22]。腸道微生物轉(zhuǎn)化膽堿和左旋肉堿為三甲胺 (trimethylamine， TMA)，它隨后被代謝為氧化三甲胺 (trimethylamine oxide， TMAO)。TMAO可能增加泡沫細(xì)胞的形成，降低膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究在小鼠飼料中添加富含脂類磷脂酰膽堿的食物，造模(高脂血癥)成功后平均分成正常組和腸道菌群抑制組(注射廣譜抗生素3周)，腸道菌群抑制組顯著降低了膽堿誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞的形成[25]。因此，發(fā)現(xiàn)飲食依賴性磷脂酰膽堿代謝的腸道菌群失調(diào)和心血管疾病發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系，這也為動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的新診斷試驗(yàn)和治療方法的發(fā)展提供了機(jī)會(huì)。

3 冠狀動(dòng)脈炎癥反應(yīng)與腸道微生物

動(dòng)脈粥樣硬化是與心血管功能障礙相關(guān)的慢性炎癥性疾病，它是由血管損傷或氧化損傷后血管中的血管病變或斑塊發(fā)展而來的[26-27]。斑塊主要由血細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、脂類和鈣離子積累的蛋白組成[28- 29]，最終使血管擴(kuò)張、血管堵塞和血管血流被抑制，導(dǎo)致血管壁破裂[30-31]。健康的腸道微生物可以加速機(jī)體新陳代謝，增強(qiáng)抗感染和炎癥的抵抗力[32-33]。腸上皮細(xì)胞是單層細(xì)胞，負(fù)責(zé)維持宿主和腸內(nèi)容物之間的黏膜屏障，這對(duì)保護(hù)宿主免受感染和炎癥是非常重要的[34-35]。腸道微生物群可以防止不適當(dāng)?shù)难装Y發(fā)展，反過來又允許腸道微生物群在特定炎癥情況下存活[36]。因此，腸道微生物群與宿主上皮免疫系統(tǒng)之間的交流有助于控制黏膜炎癥的水平[36]。幾項(xiàng)研究表明黏膜屏障功能的破壞和隨后的腸道微生物群來源的內(nèi)毒素血癥可能導(dǎo)致心臟代謝疾病[37-40]。腸道是一種需要血液的器官，由于血流量減少其絨毛和微絨毛容易發(fā)生功能性缺血。動(dòng)脈在絨毛頂部附近形成密集的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，這種解剖結(jié)構(gòu)允許氧氣從動(dòng)脈逆流交換到靜脈沿脈內(nèi)的血管，這導(dǎo)致從基部到絨毛末端的組織氧濃度梯度下降[41]。在心力衰竭病人中，由于心排血量減少，腸道內(nèi)的低灌注和充血會(huì)進(jìn)一步破壞腸道的屏障功能，并通過細(xì)菌移位促進(jìn)全身炎癥，可能導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化[42-43]。補(bǔ)充益生菌可以增加緊密連接蛋白及胰高血糖素樣肽-2表達(dá)的水平，胰高血糖素樣肽-2可刺激腸黏膜生長(zhǎng)，與緊密連接蛋白共同提高腸屏障功能，避免細(xì)菌縱向移位，降低血管內(nèi)炎癥水平[44]。

4 中藥及其復(fù)方對(duì)腸道微生物的影響

黃連生物堿可以調(diào)節(jié)腸道微生物菌群[45]，能夠恢復(fù)由高脂高膽固醇飲食造成的腸道微生物菌群失衡。對(duì)腸道微生物失調(diào)的小鼠模型灌胃七味白術(shù)散湯劑后，細(xì)菌總數(shù)、酵母菌、乳酸菌和雙歧桿菌等均有明顯的增加，霉菌數(shù)目降低，調(diào)整了腸道微生物的數(shù)量比例，恢復(fù)了菌群平衡[46]。董開忠等[47]觀察參苓白術(shù)散對(duì)抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)小鼠的影響，對(duì)造模成功的參苓白術(shù)散低、中、高劑量組連續(xù)給藥7 d，結(jié)果顯示其雙歧桿菌、乳酸桿菌較模型組升高，顯示參苓白術(shù)散能夠有效調(diào)節(jié)抗生素引起的腸道微生物菌群失調(diào)。大量單味苦寒類中藥如黃連、貫眾、板藍(lán)根、金銀花等均能保護(hù)腸道內(nèi)微生物菌群生態(tài)平衡[48]。

5 針灸對(duì)腸道微生物的影響

針灸對(duì)腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用，能明顯改善腸道菌群的多樣性及有益菌群的數(shù)量。許維丹等[49]觀察中藥配合針灸對(duì)肝硬化病人腸道微生物的影響，發(fā)現(xiàn)與治療前相比，乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量明顯升高，腸球菌、腸桿菌數(shù)量明顯降低。周莉萍等[50]從微生態(tài)學(xué)角度探索針灸減肥與腸道菌群調(diào)整的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)：針刺治療后肥胖病人腸道菌群中需氧菌總數(shù)、厭氧菌總數(shù)、腸球菌均顯著減少，類桿菌明顯增加。侯天舒等[51]觀察電針對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠腸道菌群的影響發(fā)現(xiàn)：電針能提高模型大鼠腸道菌群的豐度值及多樣性指數(shù)，使腸道菌群中乳酸桿菌、毛螺科菌含量增加，雙酶梭菌含量降低。雖然研究較多，但目前未見針灸對(duì)冠心病病人腸道菌群影響的相關(guān)報(bào)道，值得深入研究。

6 結(jié) 語

膽固醇的吸收和代謝、冠狀動(dòng)脈硬化斑塊的炎癥損傷等均與腸道微生物的作用具有密切相關(guān)性，腸道微生物可以通過調(diào)節(jié)宿主膽固醇代謝、改變炎癥反應(yīng)等過程影響冠心病，三者之間存在緊密相關(guān)的聯(lián)系，充分體現(xiàn)了“心與小腸相表里”理論?；谥嗅t(yī)理論“心與小腸相表里”，可以利用中醫(yī)藥調(diào)控腸道微生物的動(dòng)態(tài)平衡達(dá)到預(yù)防冠心病等心血管疾病的效果。雖然目前對(duì)于冠心病與腸道微生物之間的緊密調(diào)節(jié)關(guān)系并未清晰，但為臨床方案的選擇和冠心病新藥的研發(fā)提供了全新的視角，為中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病開辟了新的思路。