凡煉煉，姜東莉，劉 衛(wèi)，白鳳芝*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春130033；2.福建省廈門(mén)市第二醫(yī)院 藥學(xué)部)

1 臨床資料

患者，女性，31歲，因“發(fā)熱伴關(guān)節(jié)腫痛10年，頭暈1年，加重1周”于2017年10月19日入院。患者平日體健，無(wú)過(guò)敏史和傳染病史。8年前及3年前行剖宮產(chǎn)術(shù)。入院查體：T.36.1℃，P.86次·min-1，R.16次·min-1，BP.110/70 mmHg。雙側(cè)第2-4手指畸形，呈天鵝頸樣，雙手第2-5掌指關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)腫脹，壓痛陽(yáng)性，活動(dòng)受限。四肢肌肉握痛，肌力5級(jí)。余查體無(wú)明顯異常。入院時(shí)輔助檢查：CRP 79 mg·L-1，ESR 65mm·1h-1，類風(fēng)濕因子及抗核抗體系列陰性；血常規(guī)：WBC 7.38×109·L-1，RBC 4.42 ×1012·L-1，HGB 124.0 g·L-1，PLT 524.0×109·L-1。入院后明確診斷為“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥”，予以免疫調(diào)節(jié)、抗炎鎮(zhèn)

痛及對(duì)癥支持治療。入院當(dāng)日給予：生理鹽水 250 ml+鹿瓜多肽注射液20 mg,qd,ivgtt；祖師麻片0.9g,tid,po；碳酸鈣D3顆粒3 g,qd,沖服；利塞膦酸鈉片5 mg,qd,餐前,po。10月23日,加用來(lái)氟米特片20 mg,qd,po；10月25日查血常規(guī)：WBC 6.44×109·L-1，RBC 3.30 ×1012·L-1，HGB 77.0 g·L-1。10月25日，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25 mg,ih,每隔4日一次。10月30日復(fù)查血常規(guī)：WBC 2.87×109·L-1,HGB 57.0 g·L-1。患者血白細(xì)胞、血紅蛋白較前下降，飲食正常，無(wú)肉眼出血癥狀，考慮為來(lái)氟米特(蘇州長(zhǎng)征-欣凱制藥有限公司，批號(hào)170304)所致，立即停用該藥。10月31日予以重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液150 μg,qd,im；利可君片20 mg,tid,po,聯(lián)合咖啡酸片0.1 g,tid,po升白細(xì)胞治療。11月3日復(fù)查血常規(guī)： WBC 5.08×109·L-1，RBC 3.20×1012·L-1，HGB 60.0 g·L-1,PLT 309.0×109·L-1。11月6日復(fù)查血常規(guī)：WBC 5.17×109·L-1,HGB 64.0 g·L-1。患者要求出院。出院兩周后，門(mén)診復(fù)查血常規(guī)：WBC 5.66×109·L-1,HGB 88.0 g·L-1。

2 討論

本例患者因“發(fā)熱伴關(guān)節(jié)腫痛10年，頭暈1年，加重1周”入院，入院時(shí)查白細(xì)胞和血紅蛋白正常，既往體健，否認(rèn)傳染病史及過(guò)敏史。在使用來(lái)氟米特片20 mg，1次/日，口服2天后出現(xiàn)紅細(xì)胞和血紅蛋白急劇下降，一周后白細(xì)胞也顯著下降、紅細(xì)胞進(jìn)步降低的不良反應(yīng)，停藥及升白細(xì)胞對(duì)癥處理3天后，患者白細(xì)胞指標(biāo)恢復(fù)至正常值，血紅蛋白數(shù)值呈上升趨勢(shì)；患者無(wú)風(fēng)濕病癥狀加重表現(xiàn)，可基本排除疾病本身所致血細(xì)胞減少；鹿瓜多肽注射液、祖師麻片、碳酸鈣D3顆粒、利塞膦酸鈉片等聯(lián)用藥物在來(lái)氟米特應(yīng)用前三天即啟用，均無(wú)血液系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道，可排除這些藥物誘發(fā)的血細(xì)胞減少；應(yīng)用來(lái)氟米特第三天，同時(shí)應(yīng)用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，有報(bào)道其可致全血細(xì)胞減少和再生障礙性貧血，常在用藥一周后出現(xiàn)[1]，但本病例在停用來(lái)氟米特期間并未停用該藥，并一直應(yīng)用至出院，血細(xì)胞計(jì)數(shù)在出院時(shí)已呈好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，且在發(fā)生時(shí)間上也不吻合，因此可以排除該藥物因素。國(guó)內(nèi)外臨床報(bào)道來(lái)氟米特主要不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶一過(guò)性升高、可逆性脫發(fā)等，也有剝脫性皮炎與多系統(tǒng)損傷[2]，鮮有血液系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道[3,4,5]。胡晉紅等報(bào)道在用來(lái)氟米特治療的76000多例患者中，有16例全血細(xì)胞減少，可能與藥物相關(guān)[3]，發(fā)生率為2.1%。余彬等在147例來(lái)氟米特藥物不良反應(yīng)分析中報(bào)道全血細(xì)胞減少發(fā)生率為3.4%，白細(xì)胞減少為2.04%，貧血為1.36%[6]。本案例因口服來(lái)氟米特致白細(xì)胞和血紅蛋白同時(shí)降低，屬于鮮有報(bào)道的、較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，根據(jù)Naranjo藥品不良反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，該患者得分+5分，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為極有可能[7]。

來(lái)氟米特是一種異噁唑類衍生物的新型低毒免疫調(diào)節(jié)劑，進(jìn)入體內(nèi)后，代謝為活性產(chǎn)物A771726發(fā)揮作用。A771726抑制二氫乳酸脫氫酶，阻斷嘧啶過(guò)度生成，增加腫瘤抑制蛋白P53的活化，繼而影響DNA和RNA的合成，使活化的細(xì)胞處于休眠狀態(tài)。A771726也抑制T淋巴細(xì)胞的蛋白酪氨酸激酶活性，抑制中性粒細(xì)胞的趨化，減少外周巨噬細(xì)胞的數(shù)量，從而發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[3,8,9]。血細(xì)胞減少的不良反應(yīng)可能與免疫抑制和外周粒細(xì)胞趨化性降低有關(guān)。

臨床用藥過(guò)程中，應(yīng)關(guān)注不同患者個(gè)體病理生理差異、基礎(chǔ)疾病發(fā)展情況及藥物應(yīng)用史，整體把握，辯證分析，個(gè)體施治。對(duì)于慢性疾病患者，可能需要長(zhǎng)期、連續(xù)、聯(lián)合用藥，更要持續(xù)監(jiān)測(cè)患者相關(guān)指標(biāo)，隨時(shí)觀察病情變化，一旦發(fā)現(xiàn)異常，在除外基礎(chǔ)疾病和疾病進(jìn)展外，應(yīng)考慮到所用藥物的影響，及時(shí)排除潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)，確?；颊哂盟幇踩?。