郭亞瓊，高 萍

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)2017級碩士研究生，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué) 第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000)

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)既往稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，以皮膚黏膜出血點、女性月經(jīng)量過多、嚴(yán)重者內(nèi)臟或顱內(nèi)出血為主要臨床表現(xiàn)，部分患者僅有血小板減少而無出血表現(xiàn)，或伴有明顯乏力，是一種獲得性的自身免疫性出血性疾病。本病分為急性型和慢性型：急性型患者多伴有嚴(yán)重出血傾向，但病程較短，呈自限性，極少數(shù)遷延為慢性病程；血小板波動時間超過12個月以上者，遷延為慢性難治性血小板減少癥[1]。西醫(yī)治療中，糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白為一線治療手段；二線治療包括重組人血小板生成素、白介素-11、艾曲波帕等促血小板生成藥物，抗CD20單克隆抗體、長春新堿、環(huán)孢素、達那唑等藥物，以及外科脾切除等手段。這些治療方法價格昂貴，副作用大，復(fù)發(fā)率高。中醫(yī)藥治療ITP顯示出了明顯優(yōu)勢。筆者從中醫(yī)健脾益氣改善腸道菌群方面來探討ITP發(fā)病與腸道菌群的關(guān)系及中醫(yī)治療，介紹如下。

1 ITP與免疫

血小板減少的發(fā)病機制目前尚未明確，部分患者尤其是兒童發(fā)病前多有前驅(qū)感染史如EB病毒、皰疹病毒、肺炎支原體等[2]，幽門螺桿菌等同樣被證實可引起血小板減少。大多數(shù)學(xué)者認為病毒、細菌等感染引起的細胞免疫功能下降及紊亂是血小板減少的重要誘因，此為免疫不耐受學(xué)說，即患者自身抗體對自身血小板抗原不耐受，破壞血液中的血小板，同時免疫細胞對骨髓中的巨核細胞具有抑制作用，使血小板產(chǎn)生減少，從而使外周血中血小板數(shù)量下降，骨髓中巨核細胞成熟障礙，引發(fā)ITP，而前驅(qū)感染病史可使血小板抗原在交叉免疫的情況下刺激機體產(chǎn)生血小板抗體[3]。在此過程中，T細胞免疫發(fā)揮了重要的作用。T淋巴細胞介導(dǎo)的免疫異常包括細胞毒T細胞直接破壞血小板、調(diào)節(jié)T細胞數(shù)量和功能異常等[4]。有研究[5]證實：ITP患者中的CD8+水平明顯增高，而CD8+T淋巴細胞具有直接破壞血小板的作用；CD3+、CD4+、 CD4+/CD8+水平下降，低水平的CD4+會刺激B淋巴細胞大量增殖，產(chǎn)生血小板抗體，使大量血小板被破壞，導(dǎo)致外周血中血小板水平降低；經(jīng)治療有效的患者CD8+水平顯著下降，CD3+、CD4+、 CD4+/CD8+水平顯著上升，表明治療后T細胞亞群的功能得到了改善，血小板破壞減少[6]。

2 腸道菌群與免疫

人體腸道內(nèi)寄居著約1 014個微生物[7]，多以細菌為主，還包括部分病毒、真菌、原蟲等。腸道內(nèi)定植的細菌約1 000種，健康成年人以硬壁菌、擬桿菌、放線菌等為主[8]。腸道菌群雖主要位于腸道，但對人體生理功能及病變發(fā)展具有重要作用。目前已有研究[9]證實：腸道菌群與腫瘤、肥胖、糖尿病及多種自身免疫性疾病密切相關(guān)。腸道是人體最大的免疫器官，腸道上皮細胞、固有淋巴細胞、腸系膜淋巴結(jié)等可促進免疫系統(tǒng)的成熟分化，抵抗外來病原體的侵襲，維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[10]。T淋巴細胞是腸道固有淋巴細胞中含量最豐富的免疫細胞，是人體免疫應(yīng)答的重要參與者。T淋巴細胞根據(jù)其免疫功能不同，可分為調(diào)節(jié)T淋巴細胞(Treg)、輔助T淋巴細胞(Th)、細胞毒T淋巴細胞(TC)等；根據(jù)其表型不同，可分為CD4+T細胞和CD8+T細胞。Th和Treg主要表達CD4+，TC主要表達CD8+。其中Treg具有維持免疫耐受的作用，腸道菌群如梭菌屬等又可促進Treg的增殖分化[11]，菌群屬與T淋巴細胞在維持腸道免疫平衡中起重要作用。有學(xué)者[12]認為：若Treg等自身免疫細胞與腸道菌群之間的免疫平衡被打破，則腸道菌群將受到自身免疫系統(tǒng)的攻擊，與此同時免疫細胞會錯誤識別其他自身組織進行攻擊，導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。

3 健脾益氣治療ITP

ITP以出血為主要臨床表現(xiàn)，2004年全國第七屆中西醫(yī)結(jié)合血液病學(xué)術(shù)年會經(jīng)專家討論將該病中醫(yī)學(xué)病名定為“紫癜病”[13]，將其歸為中醫(yī)學(xué)“血證”范疇。張仲景在《金匱要略·驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治》中對多種出血疾病進行了總結(jié)，并創(chuàng)立了瀉心湯、黃土湯等止血方劑，沿用至今。唐榮川的《血證論》是第一部血證專書。ITP主要病變部位在脾、腎；在病變過程中，以虛為本，熱、瘀為標(biāo)。在慢性難治性ITP中，虛證的表現(xiàn)更為突出，這其中又以脾虛為著。脾的主要生理機能是主運化，統(tǒng)攝血液。脾將飲食水谷運化為水谷精微，并由脾氣的轉(zhuǎn)輸作用布散周身。脾主統(tǒng)血，是指脾氣可統(tǒng)攝血液在脈中運行而不溢出脈外。脾運健旺，氣化生有源，自然能攝血。脾氣虛、脾陽虛或濕熱中阻等影響脾的運化功能，導(dǎo)致生化乏源，氣虛不能統(tǒng)攝血液，血不循經(jīng)，則出現(xiàn)皮膚瘀點、瘀斑及鼻衄、齒衄。小兒ITP患者“肝常有余，脾常不足”，日常調(diào)攝喂養(yǎng)失宜更易傷脾，因此，脾在血證的病變過程中具有重要意義。麻柔教授認為：慢性和難治性血小板減少患者其臨床表現(xiàn)以“氣傷”為主，脾氣虛弱為基本病機，瘀阻脈絡(luò)、血溢脈外為標(biāo)，治療應(yīng)以益氣健脾、補腎、調(diào)陰陽為主，方用桂枝湯和四君子湯加減[14]。劉慶[15]采用自擬健脾益氣攝血配方顆粒治療ITP，結(jié)果顯示：治療后，患者血小板明顯上升，中醫(yī)證候總積分和單項癥狀顯著改善。馬經(jīng)瓊[16]采用健脾益氣方(薏苡仁、太子參、黃芪、砂仁、白術(shù)等)治療ITP患者，結(jié)果表明：中藥治療組血小板上升明顯，CD4+明顯上升，CD8+明顯下降，且CD4+/CD8+明顯優(yōu)于激素治療組，表明健脾益氣可改善患者免疫不平衡，提升血小板數(shù)量。

4 健脾益氣改善腸道菌群

脾虛證是ITP患者常見的臨床證候，通過健脾益氣可改善患者癥狀及實驗室指標(biāo)。現(xiàn)代藥理研究[17]表明：健脾益氣方藥如四君子湯可改善腸道菌群失調(diào)動物模型的優(yōu)勢菌種數(shù)量，使菌群趨于平衡。ITP患者同樣存在腸道菌群失衡導(dǎo)致免疫功能紊亂的表現(xiàn)，因此，筆者認為：健脾益氣方劑之所以能夠提升ITP患者的血小板數(shù)量，改善T細胞亞群的功能，與其調(diào)理腸道菌群的作用有密切關(guān)系。中醫(yī)學(xué)認為：脾屬土，轉(zhuǎn)輸運化水谷為精微物質(zhì)，濡養(yǎng)五臟六腑，是為“中央土以灌四傍”；脾氣健旺，人體可抵御外來邪氣侵襲。西醫(yī)學(xué)認為：腸道菌群不但是消化吸收營養(yǎng)物質(zhì)的最重要的場所，而且對人體免疫系統(tǒng)具有重要影響。由此可見，脾的功能與腸道菌群具有一定的相似之處。若腸道菌群維持平衡穩(wěn)定，營養(yǎng)物質(zhì)吸收良好，則免疫功能正常，是為脾氣旺的表現(xiàn)；腸道菌群失衡，厭氧菌數(shù)量顯著減少，需氧菌數(shù)量上升，則出現(xiàn)消化不良、腹脹腹瀉等中醫(yī)脾虛的癥狀[18]。參苓白術(shù)散是常用的健脾化濕方劑。有學(xué)者[19]將參苓白術(shù)散湯劑用于脾虛型小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：小鼠腸道菌群中雙歧桿菌、乳桿菌等厭氧菌數(shù)量顯著增多，腸球菌、腸桿菌數(shù)量減少。四君子湯是健脾益氣的代表方，現(xiàn)代藥理研究[20-21]表明其可調(diào)節(jié)免疫功能，其中發(fā)揮主要作用的是四君子湯復(fù)方多糖，可修復(fù)腸道免疫。熊莉娜等[22]對比加味四君子湯聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療與單純西藥治療腹瀉的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合用藥組患者的臨床癥狀明顯改善，且停藥后癥狀不易反復(fù)。對于單味藥而言，鄢偉倫等[23]觀察白術(shù)對小鼠腸道菌群的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：高劑量的白術(shù)能夠促進小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳桿菌數(shù)量的繁殖，抑制腸桿菌數(shù)量，改善腸道菌群狀況。曹俊敏等[24]對茯苓、白術(shù)等單味中藥進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：這些中藥均可促進腸道正常菌群生長，提高雙歧桿菌的黏附性。

5 小 結(jié)

健脾益氣中藥可改善腸道菌群狀況，通過提升腸道有益菌繁殖調(diào)整菌群平衡，進而調(diào)整患者免疫功能，維持免疫平衡。ITP患者血小板減少是由免疫不平衡導(dǎo)致免疫細胞破壞自身血小板所致，而健脾益氣中藥可改善ITP患者血小板數(shù)量，其原因可能是通過調(diào)整腸道菌群改善免疫不平衡而起到作用。由于目前直接研究ITP患者腸道菌群的文獻較少，未來將考慮從腸道菌群方面進行中醫(yī)藥治療ITP的機制研究，為ITP的治療提供新的思路和方法。