周 芳 尹春娥 王福軍

湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院 （吉首大學(xué)第一附屬醫(yī)院），湖南吉首 416000

造影劑腎病是排除了其他病因，在使用造影劑后48 ～72h 內(nèi)，血清肌酐濃度上升大于0.5mg/dL（44.2μmol/L），或相對升高25%[1]。據(jù)調(diào)查，每年行冠脈造影診療術(shù)的患者增加大概20% ～40%。僅在2013 年接受冠脈診療的人數(shù)便有將近45 萬。近年，對造影劑腎病的深入認(rèn)識(shí)以及臨床用藥前風(fēng)險(xiǎn)評估的預(yù)防，造影劑的腎毒性有所下降，但隨著造影劑的臨床使用增加，CIN 總體發(fā)病數(shù)仍在不斷增加。造影劑腎病可升高患者病死率以及延長住院時(shí)間，一旦發(fā)生CIN，臨床尚無特效治療方法，只能一定程度上預(yù)防CIN 的發(fā)生。因此對造影劑腎病的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、防治措施的研究仍十分重要。

1 臨床表現(xiàn)

造影劑腎病多表現(xiàn)為輕型或亞臨床型，在臨床上容易被忽略。也可表現(xiàn)為非少尿型和少尿型腎衰竭。非少尿型急性腎功能衰竭患者在造影劑術(shù)后72h 內(nèi)發(fā)病，可于5 ～14d 天后Scr 恢復(fù)至造影前水平，不需要進(jìn)行血液透析治療。少尿型急性腎功能衰竭發(fā)生率很少，經(jīng)過對癥治療后，一般在15 ～17d 后Scr 恢復(fù)至造影前水平。臨床工作中，由于非少尿型急性腎功能衰竭患者的臨床表現(xiàn)不典型，因此不易引起注意，容易漏診。造影前肌酐正?；颊?，發(fā)生CIN 常表現(xiàn)為非少尿型的急性腎衰竭[2-3]。

2 發(fā)病機(jī)制

造影劑腎病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明，有研究表明腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、對腎小管上皮細(xì)胞毒性作用、氧化應(yīng)激等參與發(fā)病過程。（1）腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變和缺氧：造影劑進(jìn)入血管后先出現(xiàn)腎血管急性短暫擴(kuò)張，血流量一過性增加，隨后腎血管收縮，腎臟血流量減少，并伴有腎小球?yàn)V過率（GFR）下降[4]。造影劑導(dǎo)致釋放腎血管收縮劑（如腺苷、活性氧、血管緊張素Ⅱ等），抑制NO 產(chǎn)生[5]。血管舒張劑NO 減少，而超氧化物增加導(dǎo)致血管收縮，造成腎臟缺血，腎髓質(zhì)對缺血缺氧高度敏感，所以其缺血更為明顯[6]。（2）腎小管的毒性損傷：造影劑可直接損傷腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞[7]。（3）免疫機(jī)制：CIN 的發(fā)生可能與免疫機(jī)制有關(guān)，如細(xì)胞色素C 的釋放、線粒體的損傷及漿膜完整性的破壞等[8]。（4）滲透利尿：CM的滲透性利尿作用使得腎小管的重吸收負(fù)荷增加，從而增加了腎小管的需氧量。（5）氧化應(yīng)激：造影劑可以誘導(dǎo)增加活化轉(zhuǎn)錄因子2 的表達(dá)，而活化轉(zhuǎn)錄因子2 是一種組蛋白修飾基因，能夠激活氧化應(yīng)激系統(tǒng)，產(chǎn)生大量ROS 集聚體內(nèi)，導(dǎo)致組織損傷。（6）腎小管阻塞：造影劑通過與Tamm-Horsfall 糖蛋白結(jié)合形成透明管型，阻塞腎小管。

3 危險(xiǎn)因素

研究結(jié)果顯示：多種風(fēng)險(xiǎn)因素可以促進(jìn)造影劑腎病的發(fā)生，例如：腎功能不全、糖尿病、心力衰竭、低血壓、老年、貧血、造影劑的數(shù)量和類型等。原有的腎功能不全是引起發(fā)生CIN 的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，本身腎功能不全者比腎功能正常者發(fā)生CIN 的概率更高。CIN 共識(shí)工作組指出Scr 女性≥88.41μmol/L、男性≥114.9μmol/L 時(shí)CIN 發(fā)病率增加，GFR ＜60mg/（min·m）2患者發(fā)生造影劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)較高。有研究報(bào)道當(dāng)血清肌酐水平＞150μmol/L 時(shí)，CIN 的發(fā)生率可升高至50% 以上?；颊吣昙o(jì)越大血管脆性增加，彈性越差，動(dòng)脈硬化，血壓增高，腎臟血流灌注不佳，導(dǎo)致能正常工作的腎單位減少，從而使得GFR 降低。因此老年是CIN 的一個(gè)危險(xiǎn)因素。高血糖通過增加自由氧化基和氧化應(yīng)激對外周循環(huán)產(chǎn)生縮血管效應(yīng)，在一定程度上加重腎臟的缺血，從而能夠促進(jìn)CIN發(fā)生，許多研究證實(shí)了糖尿病是冠脈造影術(shù)后發(fā)生CIN的危險(xiǎn)因素之一。造影劑滲透壓越大，其毒性就越大；使用劑量越大，毒性亦越大。有研究表示，高滲型造影劑造影劑導(dǎo)致造影劑腎病或急性腎功能衰竭發(fā)生率甚至超過了氨基苷類抗生素。曾有研究報(bào)道造影劑劑量每增加100mL CIN 發(fā)病率會(huì)增加30%。

4 防治措施

4.1 選擇造影劑的類型和劑量

碘造影劑一般分為非離子型和離子型，而它的腎毒性主要與其滲透性有關(guān)，可分為低滲型、等滲型、高滲型。造影劑劑量越大腎毒性就越大，減少造影劑的用量，可減少造影劑腎病的發(fā)生概率，雖然各研究對使用造影劑劑量認(rèn)識(shí)有偏差，但目前普遍能接受的安全用量為70 ～140 mL[9]。造影劑滲透壓的減低，其分子量及分子結(jié)構(gòu)增加，其黏滯度也增加。而黏滯性和滲透壓越高，越容易發(fā)生造影劑腎病。美國心臟病學(xué)會(huì)/ 美國大學(xué)指南建議伴有慢性腎功能衰竭的ACS 患者使用等滲型造影劑，臨床上常用的造影劑為非離子低滲型和等滲型。有研究表示，一次性使用造影劑超過100mL 導(dǎo)致造影劑腎病的發(fā)生率明顯增加，而在此使用劑量之下很少發(fā)生CIN[10]。有研究者認(rèn)為CM 的使用量不宜超過兩倍腎小球?yàn)V過率。在造影劑類型上，主張使用等滲或低滲非離子型。唐小斌等[11]在170 例行介入治療的患者使用低滲與等滲造影劑發(fā)生CIN 的比較研究中，發(fā)現(xiàn)低滲與等滲性造影劑所致造影劑腎病發(fā)生率類似。

4.2 水化療法

水化療法目前是普遍認(rèn)可的預(yù)防措施之一，且經(jīng)濟(jì)易行。水化療法的機(jī)制可能為：冠脈造影或介入術(shù)前補(bǔ)液能糾正亞臨床脫水，術(shù)后靜脈補(bǔ)液能減輕造影劑所致的滲透性利尿，同時(shí)能對抗RAS 系統(tǒng)，減輕腎臟內(nèi)血管收縮，增加尿量，加快造影劑的排泄，直接減弱造影劑對腎小管細(xì)胞的毒性作用[12]。利尿鈉增多，而腎小管- 腎小球反饋的減少進(jìn)一步防止腎小管阻塞。利尿還可能通過增加前列環(huán)素的產(chǎn)生而導(dǎo)致腎髓質(zhì)易損區(qū)血管舒張。有研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射0.45% 低滲鹽水組與0.9% 等滲鹽水組相比，0.9% 等滲鹽水能更有效降低CIN 的發(fā)生率[13]。2011 年歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)（ESUR）指南推薦的方案為：在使用造影劑前、后6h 內(nèi)持續(xù)給予生理鹽水以1mL/（kg·h）速度靜脈輸注[14]。ACR 藥物和造影劑委員會(huì)指出，一種可行的方案是0.9% NaCl 100mL/h，造影開始前6 ～12h，然后持續(xù)術(shù)后4 ～12h，但是這僅適用于住院患者。

4.3 利尿劑

襻利尿劑是通過利尿作用降低腎小管的工作負(fù)荷（重吸收），減輕腎髓質(zhì)的缺氧；但過度的利尿會(huì)造成機(jī)體嚴(yán)重脫水，減低血容量，進(jìn)而影響腎臟的血供。一項(xiàng)對單獨(dú)水化治療與呋塞米加水化治療的患者發(fā)生造影劑腎病的Meta 分析中，顯示在減少造影劑腎病的發(fā)生率上，加用呋塞米并沒有起到額外的效果[15]。Yuan 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，利尿劑是造影劑急性腎損害的危險(xiǎn)因素。沈虹等[17]的一項(xiàng)研究表示，與單純的水化治療比較，水化聯(lián)合小劑量的速尿不僅可以有效降低高危患者行冠狀動(dòng)脈CT 成像術(shù)后 CIN 的發(fā)生率，還可以預(yù)防水化治療期間心功能的惡化。因此，應(yīng)用利尿劑預(yù)防造影劑腎病需謹(jǐn)慎，有待進(jìn)一步研究。

4.4 碳酸氫鈉

碳酸氫鈉水溶液呈弱堿性，可提高局部腎組織pH 值至中性或弱堿性，堿化尿液，減輕過氧化物和氧自由基對腎臟損傷，而且過氧化物和氧自由基對腎小管的損傷常常是在酸性環(huán)境中產(chǎn)生。Solomon 等[18]的一項(xiàng)研究，391 例腎小球?yàn)V過率＜45mL/min/1.73m2的患者行造影劑診療，隨機(jī)分為氯化鈉水化組和高劑量的碳酸氫鈉輸液組，兩組患者6 個(gè)月內(nèi)的eGFR、死亡率、透析事件和對比劑急性腎損害指標(biāo)均未見明顯差異。鄒芳琴等[19]研究表示，與氯化鈉相比，在造影前應(yīng)用碳酸氫鈉能顯著降低CIN 發(fā)生率。Dong 等[20]的研究表明，碳酸氫鈉能減少CIN 的發(fā)生率，但仍需要更多設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對照試驗(yàn)，才能得出更明確的結(jié)論。

4.5 他汀類藥物

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑，在發(fā)揮調(diào)脂作用的同時(shí)，可通過抗氧化、抗炎、降低血管內(nèi)皮生長因子水平的作用降低CIN 發(fā)病可能，從而保護(hù)腎功能。常用的他汀類藥物有：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀等。有文獻(xiàn)報(bào)道辛伐他汀可以通過調(diào)控NO 緩解造影劑腎病[21]。一項(xiàng)Meta 分析表示，短期應(yīng)用大劑量阿托伐他汀可降低冠脈造影患者術(shù)后CIN 的發(fā)生率及血液透析風(fēng)險(xiǎn)[22]。而另一Meta 分析[23] 表示，強(qiáng)化他汀治療能降低老年患者PCI 術(shù)后CIN 的發(fā)生率，同時(shí)能較好的保護(hù)腎功能，明顯減輕炎癥反應(yīng)，且在預(yù)防老年患者CIN 發(fā)病率方面阿托伐他汀和瑞舒伐他汀作用相似。

4.6 N-乙酰半胱氨酸

N- 乙酰半胱氨酸（NAC）是細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽的前體，具有抗氧化和清除ROS 作用，促進(jìn)NO 生產(chǎn)，減少谷胱甘肽的消耗和擴(kuò)張腎血管，從而能預(yù)防造影劑腎病的發(fā)生。有文獻(xiàn)報(bào)道，口服N- 乙酰半胱氨酸具有低成本、低毒性的特點(diǎn)，建議臨床上使用口服適當(dāng)劑量的NAC 聯(lián)合腸外水化療法的方案來預(yù)防造影劑腎病的發(fā)生[24]。楊婷等[25]Meta 分析（n=5586）表示，在生理鹽水水化治療基礎(chǔ)上口服一定量的NAC 能預(yù)防部分人群CIN的發(fā)生。Jaffery 等[26]一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（n=398）得出結(jié)論，大劑量靜脈注射NAC 不能預(yù)防ACS 患者冠脈診療術(shù)后造影劑腎病的發(fā)生。Biernacka-Fialkowska 等[27]的研究表示，在靜脈補(bǔ)液基礎(chǔ)上靜脈注射NAC 可能有助于防止造影劑暴露后腎功能的下降。

4.7 腺苷拮抗劑

腺苷拮抗劑，如茶堿藥物能改變腎血管舒縮作用，降低造影術(shù)后Cr 和GFR，從而起到防止造影劑引起的腎功能損害的作用。國外一項(xiàng)納入60 例患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)[28]表示，對于接受冠狀動(dòng)脈造影或血管成形術(shù)的中高風(fēng)險(xiǎn)患者，茶堿似乎是一種有效的預(yù)防CIN 的方法。當(dāng)增加靜脈水合和NAC 時(shí)，它增加保護(hù)作用。藍(lán)家榮等[29]的薈萃分析表示，茶堿對造影劑腎病有一定的預(yù)防作用。

4.8 遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理

遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理（RIPC）操作簡單、無創(chuàng)、效果理想，國內(nèi)外研究提示RIPC 能預(yù)防CIN。常用的操作方法：將血壓計(jì)袖帶纏繞于上臂，充氣至大于收縮壓50mm Hg（1mm Hg=0.133kPa），持續(xù)5min，然后放掉袖帶內(nèi)的氣體，休息5min 后再充氣，重復(fù)4 個(gè)循環(huán)。目前遠(yuǎn)端缺血預(yù)處理預(yù)防CIN 的機(jī)制尚未完全清楚，可能與抑制炎性反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路保護(hù)機(jī)制有關(guān)[30]。Pei 等[31]的隨機(jī)對照試驗(yàn)的薈萃分析表明，RIPC 可能通過降低接受擇期PCI 患者的心肌梗死和急性腎損傷發(fā)生率來提供心腎保護(hù)。Ghaemian等[32] 的研究表示，在充分水化治療基礎(chǔ)上中度至高度發(fā)生CIN 風(fēng)險(xiǎn)的患者中，RIPC 沒有進(jìn)一步的有益效果。印度最近的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表示，RIPC不能顯著降低CIN，然而，有助于預(yù)防eGFR 和血清肌酐術(shù)后惡化甚至長達(dá)6 周[33]。

4.9 還原型谷胱甘肽（GSH）

還原型谷胱甘肽是由半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸組成，在體內(nèi)具有還原氧化作用。GSH 不僅可直接清除氧自由基、羥自由基及過氧化氫，還可以與白細(xì)胞氧化應(yīng)激過程中產(chǎn)生的過氧化酶衍生物反應(yīng)，阻止生成氧自由基。GSH 在藥物性（如氨基糖甙類抗生素、順鉑）腎損傷的預(yù)防和治療上取得肯定療效[34-35]，而在預(yù)防造影劑腎病方面仍存在爭議。2015 年Chunrui 等[36]對825 名患者的研究表示，在接受冠狀動(dòng)脈造影和/ 或介入治療的患者中，單劑量還原型谷胱甘肽不能降低造影劑引起的急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。而在趙蓉等[37]的隨機(jī)對照研究中表示，GSH 聯(lián)合水化療法能在一定程度上預(yù)防糖尿病患者CIN 的發(fā)生。因此還原型谷胱甘肽能否預(yù)防造影劑腎病的發(fā)生還需更多大樣本數(shù)據(jù)研究證實(shí)。

4.10 其他

近來國內(nèi)外有關(guān)于普羅布考、多巴胺、前列地爾、別嘌醇、鈣離子拮抗劑、ACEI、ARB、L- 精氨酸、內(nèi)皮素受體抑制劑、甘露醇、心鈉素等對造影劑腎病的預(yù)防作用的研究，但臨床療效尚不確切，仍存在較多爭議，需高質(zhì)量大樣本臨床研究循證[38]。

5 結(jié)論

造影劑腎病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未能完全闡明，一旦發(fā)生CIN，臨床尚無特效治療方法，只能一定程度上預(yù)防CIN 的發(fā)生。因此，選擇更好的預(yù)防措施顯得由為重要。近來有許多關(guān)于其預(yù)防措施的研究，但國內(nèi)研究還沒有被批準(zhǔn)用于CIN 預(yù)防的藥物，期待更多高質(zhì)量大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究，為CIN 預(yù)防提供更多更確切的預(yù)防措施。在臨床CIN 防治過程工作中，我們需充分評估其危險(xiǎn)因素，選擇合適的造影劑，盡可能的減少造影劑的劑量，造影前選擇水化或有效的藥物預(yù)防，一旦發(fā)生CIN，及時(shí)診斷和處理。