董 艷 金美娟 劉兵兵 錢曉東 姚 沖 萬 斌 蔣鳳琴

1 浙江省長興縣中醫(yī)院 浙江 長興 313100 2 浙江省湖州市中心醫(yī)院 浙江 湖州 313000

藏紅花CrocussativusL.（也稱西紅花、番紅花），為鳶尾科（Iridacease）番紅花屬Crocus L.多年生球莖草本植物，原產(chǎn)于伊朗、希臘、西班牙、土耳其等地中海沿岸國家，目前在我國、日本、印度等國家均有栽培。番紅花屬植物全球約有75種，藏紅花是唯一可供藥用的種屬，其藥用部位為花柱的干燥柱頭，具有活血化瘀、涼血解毒、解郁安神等功效，可用于經(jīng)閉癥瘕、驚悸發(fā)狂、憂郁痞悶等癥[1]。藏紅花藥用歷史悠久，可追溯至公元前2300年[1]，我國元朝的《飲膳正要》、明代的《本草綱目》都有相關(guān)記載。近年來，隨著人們對藏紅花化學(xué)成分和藥理作用研究的深入，發(fā)現(xiàn)其含有150余種揮發(fā)性和數(shù)種非揮發(fā)性活性成分，其中對心腦血管系統(tǒng)疾病起作用的主要是藏紅花素（Crocin）及其代謝產(chǎn)物藏紅花酸（saffron crocus）[2]。

本課題組前期以單克隆法篩選種球試驗，用仿原產(chǎn)地栽培法連續(xù)兩年在葡萄大棚中栽培藏紅花種球，依據(jù)開花數(shù)量、大球繁殖能力，結(jié)合花絲中Crocin含量為二次篩選指標，遴選出一批優(yōu)質(zhì)種球，通過測定種球中蛋白質(zhì)含量、可溶性元素和微量元素等，在尋找優(yōu)質(zhì)種球共同化學(xué)特性的同時，指導(dǎo)土壤中養(yǎng)分的供應(yīng)和施布；同時對近年來有關(guān)藏紅花在心腦血管系統(tǒng)等方面的研究進展和作用機制進行整理，并綜述如下。

1 對心血管系統(tǒng)疾病的作用

1.1 抗氧化作用：Asdap等［3］研究表明，Crocin具有抗氧化作用，其作用機制可能與Crocin能有效降低大鼠血清中的總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、丙二醛（MDA）的含量及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性有關(guān)，Crocin還能增加肝臟中超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）的活性，從而改善高脂血癥。

1.2 抗血小板聚集：血小板的粘附、聚集與凋亡是心血管疾病形成的重要因素，抗血小板聚集是目前治療心腦血管疾病的有效方法。研究表明，Crocin對血小板聚集具有明顯改善作用。Thushara等［4］研究數(shù)據(jù)顯示，Crocin可顯著抑制H2O2誘導(dǎo)的細胞凋亡通路，減少膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板聚集和粘附。研究表明，Crocin能有效抑制細胞的凋亡和血小板的聚集，發(fā)揮預(yù)防或治療心血管疾病的作用。

1.3 抗動脈粥樣硬化：動脈粥樣硬化（AS）是一種慢性炎癥性疾病，其發(fā)生發(fā)展與內(nèi)皮細胞受損和平滑肌細胞（SMC）的過度增殖、遷移硬化等因素有關(guān)。Crocin能提高SMC內(nèi)一氧化氮合酶（NOS）的活性及細胞一氧化氮（NO）含量，保護內(nèi)皮細胞不受損傷，且對于不同誘因引起的內(nèi)皮細胞損傷都有一定的保護作用。He等［5］研究發(fā)現(xiàn)，Crocin能減少實驗型AS大鼠血清中TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的水平，且能抑制主動脈血小板的形成，同時還能減少MDA含量并抑制血清中NO的含量；Crocin還能抑制血清中氮氧化物含量的水平。Zheng等［6］研究表明，Crocin的活性代謝物 saffron crocus可以有效的抑制血管緊張素Ⅱ引起的牛動脈血管SMC增殖，saffron crocus還能顯著抑制血管緊張素Ⅱ引起的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK 1/2）的活化，促進細胞內(nèi)活化粒子的氧化，并能提高胞內(nèi)SOD的活性。

1.4 改善心肌肥厚：心肌肥厚發(fā)生在長期壓力負荷過重的情況下，是一種產(chǎn)生較緩慢但較有效的代償功能，以心肌細胞蛋白合成增加和細胞體積增大為主要特征。心肌細胞的體積增大可使心肌需氧量增加，造成冠狀動脈的供血量不能滿足，引起心肌缺血，最后導(dǎo)致心肌收縮功能的減退。沈祥春等［7］建立了腹主動脈部分狹窄術(shù)導(dǎo)致的大鼠心肌肥厚模型，觀察saffron crocus對大鼠心肌肥厚的影響。研究發(fā)現(xiàn)saffron crocus給藥30天后，可明顯增強大鼠心肌組織中ATP酶的活性、減少膠原的含量，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的活性，對壓力超負荷所致的大鼠心肌肥厚具有一定改善作用。

1.5 降低血脂和膽固醇：高脂血癥（HLP）是指血脂水平過高，從而引起動脈硬化、冠心病等心血管疾病。Crocin對各種高脂血癥模型均有明顯降脂功能，其降血脂作用可能是由于對胰脂酶的抑制作用，且Crocin的活性代謝物saffron crocus抑制胰脂酶和改善高血脂作用要強于Crocin。Sheng等[8]用高脂飲食誘導(dǎo)建立大鼠高脂血癥模型，給予口服Crocin后，大鼠血清中TC、TG、LDLC、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）水平均明顯下降。Lari等［9］將24只大鼠隨機分為對照組、二嗪農(nóng)組和Crocin組，觀察表明，長期接觸二嗪農(nóng)大鼠血液中的TC、TG和LDL的濃度顯著增加、ERK1/2蛋白的磷酸化和LDLr的轉(zhuǎn)錄水平降低，而腹腔注射給藥Crocin（12.5、25mg/kg）能夠改善二嗪農(nóng)誘導(dǎo)的高脂血癥，增強LDLr的轉(zhuǎn)錄水平，使ERK活化增強。提示Crocin可以治療高脂血癥，其作用機制可能與通過調(diào)節(jié)ERK通路和LDLr的表達有關(guān)。

1.6 預(yù)防心肌缺血和再灌注損傷：心肌缺血是指心臟血液灌注減少，導(dǎo)致心臟的供氧量減少，心肌能量代謝異常，無法支持心臟正常工作的一種病理狀態(tài)。而血壓下降、主動脈供血減少、冠狀動脈阻塞均可引起心肌缺血。Jahanbakhsh等［10］研究表明，Crocin對心肌缺血再灌注心律失常有保護作用。其作用機理可能與增加心肌細胞中SOD、過氧化物酶（POX）活性和谷胱甘肽（GSH）含量，減少MDA含量，從而減少對心肌缺血再灌注的損傷有關(guān)。Dianat等［11］通過對心肌缺血再灌注誘導(dǎo)氧化應(yīng)激保護的離體大鼠心臟實驗研究，結(jié)果顯示，給藥Crocin后，細胞內(nèi)SOD和POX活性顯著增強，有效改善抗氧化能力，研究表明，Crocin可預(yù)防或治療心臟功能紊亂和心肌缺血性心臟病，減少心肌再灌注損傷。

1.7 降低血壓與心臟保護作用：研究表明，Crocin具有降壓作用，且可通過抗氧化對心臟起保護作用。如Mohsen等［12］對正常大鼠和醋酸脫氧皮質(zhì)酮（DOCA）誘導(dǎo)的高血壓大鼠進行研究，比較給藥Crocin前后大鼠血壓的變化情況。數(shù)據(jù)顯示，給藥Crocin后，高血壓大鼠的平均收縮壓明顯降低，而正常大鼠收縮壓無變化。Razmaraii等［13］通過比較血流動力學(xué)參數(shù)、心/體重比、超聲心動圖和組織病理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)Crocin可預(yù)防或治療抗癌藥物如阿霉素等誘導(dǎo)的心臟中毒，從而對心臟起到保護作用。

2 治療腦血管疾病

2.1 預(yù)防急性低氧性腦損傷：張曉巖等[14]對急性高海拔低氧條件的大鼠連續(xù)3天預(yù)先注射Crocin 50mg/kg，觀察其對大鼠腦海馬區(qū)p53的表達與凋亡情況。結(jié)果表明，Crocin預(yù)防用藥可抑制p53的表達，顯著下調(diào)p53促凋亡基因，對高海拔低氧環(huán)境下的腦海馬神經(jīng)元有保護作用，可顯著抑制海馬神經(jīng)元腦神經(jīng)細胞凋亡的發(fā)生，對抗神經(jīng)細胞損傷、抗低氧損傷和提高修復(fù)功能。張杰等[15]采用在急性高海拔低氧條件下大鼠的腦海馬區(qū)模型，預(yù)給藥Crocin 25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg后，發(fā)現(xiàn)低、中、高劑量的Crocin均能抑制高海拔低氧環(huán)境中大鼠腦海馬神經(jīng)元凋亡，從而發(fā)揮對海馬神經(jīng)細胞的保護及抗低氧應(yīng)激的作用。結(jié)果顯示，Crocin提前干預(yù)用藥在急性高海拔低氧條件下可使大鼠腦海馬FOXO3α的表達量降低。數(shù)據(jù)顯示在高海拔低氧環(huán)境中大鼠腦海馬FOXO3α的表達增多，證明FOXO3α參與了高海拔低氧環(huán)境中大鼠腦海馬神經(jīng)元損傷及凋亡的調(diào)控，通過Crocin的干預(yù)抑制了FOXO3α的表達。

2.2 預(yù)防腦缺血再灌注損傷：腦組織缺血（ischemia）將會導(dǎo)致局部腦組織及其功能的損害，其損害程度與缺血時間長短及殘存血流量多少有關(guān)。相關(guān)研究表明，Crocin通過抑制缺血腦組織再灌注損傷引起的氧化/硝化損傷、ERK通路激活和G蛋白偶聯(lián)受體激酶2（GRK2）移位達到保護作用[16]；而saffron crocus對腦血管再灌注損傷的保護作用與其抗氧化、降低NO量、增加GSHPx活性，減少caspase-3mRNA和核轉(zhuǎn)錄因-κB（NF-κB）表達有關(guān)[17]。張業(yè)昊等[18]建立大鼠中腦動脈閉塞（MCAO）90min再灌注模型，十二指腸給予藏紅花提取物（3mg/kg），發(fā)現(xiàn)其能通過抑制缺血側(cè)皮層區(qū)線粒體分裂融合異常，抑制線粒體分裂基因Drp1表達，促進線粒體Opa1表達，最終減輕缺血/再灌注帶來的能量代謝紊亂。何新康等[19]采用大鼠腦缺血再灌注模型，給予不同劑量Crocin腹腔注射給藥，結(jié)果顯示，Crocin可引起腦缺血再灌注大鼠缺血側(cè)海馬和皮層BDNF、GDNF的表達上調(diào)，減少MDA的產(chǎn)生，提高SOD和GSH-Px的活性，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。同時，Crocin通過促進神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌和抗氧化物質(zhì)的產(chǎn)生，對腦缺血再灌注損傷具有保護作用。

2.3 治療腦梗死：顏鈁等[20]采用電凝阻斷嗅束與大腦下靜脈之間的中動脈，建立大鼠局灶性腦缺血模型，十二指腸給藥藏紅花乙醇提取物，發(fā)現(xiàn)大鼠腦梗塞灶顯著縮小，腦梗塞大鼠的活動行為障礙明顯減輕，且腦指數(shù)、MDA量顯著降低，表明藏紅花對大鼠腦梗死具有明顯保護作用，其作用機制可能與改善腦循環(huán)及直接作用于神經(jīng)組織，減少Ca2+內(nèi)流，抑制由細胞Ca2+超載造成的腦細胞病理生理改變，從而減輕梗塞區(qū)細胞缺血性損傷，使梗塞面積縮小有關(guān)。

3 總結(jié)與展望

現(xiàn)代研究表明，Crocin作為藏紅花主要活性成分，具有廣泛的藥理活性，其藥效不僅僅局限于心腦血管系統(tǒng)疾病[21]。但有關(guān)Crocin藥理作用的研究報道大部分集中在動物及細胞層面，尚未報道其在臨床上的研究應(yīng)用，需增加Crocin臨床藥理研究以闡明Crocin在人體內(nèi)的藥效活性。2018年3月1日，我省公布了新浙八味中藥材培育品種名單，藏紅花為新浙八味中藥材培育品種之一[22]。相信未來隨著對藏紅花種植和培育的不斷深入，對Crocin和saffron crocus在心腦系統(tǒng)疾病作用機制的不斷研究以及臨床試驗，藏紅花的藥用價值將進一步獲得印證，對拓展藏紅花及其制劑的臨床應(yīng)用，挖掘中醫(yī)藥文化、提升藏紅花等新浙八味等道地藥材品牌的知名度，增強我省中藥材品牌的市場影響力，促進中藥材產(chǎn)業(yè)的融合發(fā)展具有的重要意義。