鄧翠霞, 王文鳳

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 廣州 510000;2.廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院腎內(nèi)科,廣東 珠海 519015

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是由于腫瘤性漿細(xì)胞在機體骨髓中多灶性惡性增生所導(dǎo)致的一種疾病,臨床上多表現(xiàn)為貧血、腎損害、感染或骨破壞等;其中腎損害是MM主要臨床表現(xiàn)之一,約25%~50%的患者會出現(xiàn)不同程度的腎功能異常[1].本文將論述MM相關(guān)腎損害的診治現(xiàn)狀.

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)腎損害的研究現(xiàn)狀

多發(fā)性骨髓瘤腎損害發(fā)病機制,分為輕鏈介導(dǎo)的腎臟損害作用、非輕鏈介導(dǎo)的腎損害因素兩大類[2].

1.1 發(fā)病機制

1.1.1 輕鏈介導(dǎo)的腎臟損害作用

完整的免疫球蛋白分子是由兩條完全相同的重鏈和兩條完全相同的輕鏈(k或λ鏈)裝配而成.血清中總輕鏈中,血清k/λ比值保持動態(tài)平衡,免疫球蛋白結(jié)合型輕鏈占絕大部分,而血清游離輕鏈(serum free light chain,sFLC)卻極少.正常的輕鏈?zhǔn)峭ㄟ^腎小球濾過、腎小管胞吞飲和代謝作用,不會在腎內(nèi)沉積而引起病理損害.MM患者由于骨髓中惡性漿細(xì)胞增生,從而分泌大量單克隆輕鏈,由于腎小管分解吸收能力不足,這些游離輕鏈不能全部通過腎小球的濾過,進而從尿液中溢出而引起腎損害.

1.1.2 非輕鏈介導(dǎo)的腎損害因素

非輕鏈介導(dǎo)的腎損害因素包括:高鈣血癥、高粘滯血癥、高尿酸血癥、尿路感染、脫水和造影劑的腎損害.研究發(fā)現(xiàn)高血鈣、單克隆免疫球蛋白游離輕鏈類型以及貧血是MM患者發(fā)生相關(guān)性腎損害的獨立危險因素[3].

1.2 治療原則

目前治療MM伴有腎損害的治療方案包括:藥物治療、高截留量血液透析、血漿置換、腎臟替代治療、血液透析、腎移植、新型免疫治療技術(shù)及療法、造血干細(xì)胞移植等一系列治療.

1.2.1 藥物治療

藥物治療除了傳統(tǒng)的烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素,還包括新型的蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑.

1.2.1.1 新型的蛋白酶體抑制劑

蛋白酶體通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)實現(xiàn)降解蛋白功能.硼替佐米為黃色固體的化學(xué)品,是哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑,其主要通過抑制單克隆輕鏈產(chǎn)生,進而改善腎功能,提高患者長時間生存率.研究發(fā)現(xiàn)臨床用藥中聯(lián)合應(yīng)用硼替佐米,可以提高骨髓細(xì)胞對化療藥物的敏感性,且不會抑制正常造血細(xì)胞的生長[4].同時有研究發(fā)現(xiàn)早期使用硼替佐米治療初期MM患者,有助于延長患者治療的反應(yīng)持續(xù)時間,進而提高治療效果[5].

卡非佐米主要適用于接受過2種及以上免疫調(diào)節(jié)劑和硼替佐米治療無效或復(fù)發(fā)的MM患者.卡非佐米通過選擇性地、不可逆地與組成型蛋白酶體和免疫蛋白酶體結(jié)合,抑制蛋白酶體的活性,從而誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡[6].研究發(fā)現(xiàn)卡非佐米較硼替佐米耐受性好,其周圍神經(jīng)病變發(fā)生概率較小,治療效果好,不受其他藥物的影響[7].

1.2.1.2 免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑包括沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺,沙利度胺屬于第一代免疫調(diào)節(jié)劑,是免疫調(diào)節(jié)劑代表性藥物,研究證明沙利度胺具有抗血管新生、抗炎以及免疫調(diào)節(jié)作用,而血管新生是使MM病情惡化,預(yù)后不良的重要影響因素[8].國內(nèi)外大量研究表明,沙利度胺抗腫瘤機制與化療藥物聯(lián)合的協(xié)同效應(yīng),改善MM患者預(yù)后[9].周學(xué)華等[10]研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺聯(lián)合MP方案可用于MM伴腎損害患者,MM緩解率明顯升高,24 h尿蛋白明顯下降(P<0.01),可見沙利度胺聯(lián)合化療治療多發(fā)性骨髓瘤腎損害較常規(guī)化療有效,能有效地降低蛋白尿,保護腎功能.在腎功能正?；颊吆湍I衰竭患者中該藥物的藥代動力學(xué)基本一致,兩者的有效率和耐受性相似.來那度胺為第二代免疫調(diào)節(jié)劑,其生物活性很強,患者對其有較好的耐受性.對于MM伴有腎損害來說,來那度胺安全、有效,但應(yīng)注意其毒性作用,根據(jù)腎損害程度調(diào)整治療劑量.

1.2.3 高截留量血液透析

高截留量血液透析是應(yīng)用具有超大孔徑及對免疫球蛋白輕鏈高通透性的透析器進行的血液透析,高截留量透析透析器膜孔徑較普通透析的大,使得可以清除一些較大分子量的物質(zhì),能夠?qū)γ庖咔虻鞍子坞x輕鏈進行有效的清除,縮短患者腎功能恢復(fù)的時間.國外有學(xué)者研究6個MM伴急性腎功能不全需要透析患者,用HCO1100膜或Theralite膜,進行血液濾過8h,免疫球蛋白游離輕平均下降率(54.98±17.27)%,3/6患者腎功能恢復(fù)[11].

1.2.4 血漿置換

血漿置換的基本原理是通過血漿分離及置換方法,將患者的血液引出體外,經(jīng)過膜式血漿分離方法將患者的血漿從全血中分離出來棄去,然后補充等量的新鮮冷凍血漿或人血白蛋白等置換液,這樣便可以清除患者體內(nèi)的各種代謝毒素和致病因子,這是將循環(huán)血液中致病性血漿或血漿中的致病因子去除的方法.同時回輸新鮮冰凍血漿提供正常免疫球蛋白,提高免疫力.美國血漿置換學(xué)會推薦血漿置換為管型腎病的治療方案之一[12].

1.2.5 腎移植

朱清毅等[13]提出親體腎進造血干細(xì)胞聯(lián)合移植治療MM是一種可行有效的方法.是否對MM患者的腎衰竭行腎移植尚存在爭議,因為如果MM復(fù)發(fā),會對患者的移植腎臟的功能造成不利的影響.絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為應(yīng)先積極治療并達(dá)到完全緩解,再考慮行腎移植術(shù)MM.

1.2.6 造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞移植應(yīng)用序貫自體造血干細(xì)胞移植與異基因造血干細(xì)胞移植可使MM患者的生存質(zhì)量得到改善.目前大多學(xué)者認(rèn)為通過提高腫瘤化療劑量和強度來達(dá)到治療療效,但不可避免會出現(xiàn)免疫功能低下、骨髓抑制等強烈化療后的并發(fā)癥,造血干細(xì)胞移植能使患者在強烈化療后促進造血和免疫功能恢復(fù).研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療后,再對MM患者進行序貫移植,可以使84%MM患者獲得部分緩解[14],這說明應(yīng)用序貫治療后,可取得較高無進展生存率,即造血干細(xì)胞移植治療初治MM患者是有效的方案.對于已透析的MM患者也可采用自體造血干細(xì)胞移植,使腎功能得到緩解.

2 中醫(yī)學(xué)對多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)腎損害的研究進展

2.1 中醫(yī)病因病機

MM合并腎損害患者,臨床上多表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、骨痛、腎功能不全,屬于祖國醫(yī)學(xué)的"虛勞""水腫""骨痹""尿濁"的范疇.因先天稟賦不足或年老衰,臟腑虧虛,腎虛尤甚,氣血陰陽不調(diào),復(fù)因多種致病因素使以致毒熱痰瘀留滯骨髓,精髓不生,致氣血虧虛而發(fā)病.又因腎主骨,生髓,腎精虛少,骨髓化源不足,故出現(xiàn)骨痹;腎主水,氣化失常,關(guān)門不利,闔多開少,故表現(xiàn)水腫等;腎為五臟六腑之本,寓真陰而涵真陽,腎臟虧虛,腎陰腎陽虛衰,臟腑無以濡養(yǎng),故出現(xiàn)虛勞.

朱文波[15]認(rèn)為本病多屬于本虛標(biāo)實,以臟腑虧虛,氣血陰陽虧虛為本,痰毒瘀結(jié)為實,與腎、肝、脾相關(guān).方堅[16]認(rèn)為本病由于多種因素參與致使氣血陰陽不和、臟腑虧損,精血虧虛,致肝郁痰瘀阻滯、熱毒內(nèi)生,關(guān)鍵在于肝腎精氣虧虛、臟虛瘀毒.梁冰[17]認(rèn)為,本病乃年高體衰,臟腑衰退,腎氣虧虛,復(fù)感邪毒,邪毒內(nèi)犯,血停為瘀,進而傷及骨髓而發(fā)病.腎虛為本,瘀血為標(biāo),邪毒為因,病位在骨髓,與腎密切相關(guān),病機為腎虛血瘀毒蘊.

綜上,對于MM的病因病機和治療現(xiàn)代醫(yī)家多數(shù)認(rèn)可"臟腑腎虛"、"邪毒瘀滯"為基本觀點.

黃智莉等[18]通過對MM患者應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘的聚類分析方法將其分為:脾腎兩虛、脾腎陽虛、脾腎陰虛、水濕內(nèi)蘊、痰毒瘀阻等辨證分型.其中以脾腎兩虛(32.03%)和痰毒瘀阻(34%)兩個基本證型最多見.張振會[19]提出發(fā)性骨髓瘤病性為虛實夾雜,分痰毒瘀阻型、氣滯血瘀型;虛證分脾腎陽虛型、肝腎陰虛型、氣血虧虛型;虛實夾雜證為腎虛血瘀型且最為常見,故提出為MM的基本證型,單純的虛證或?qū)嵶C較少見.

2.2 中醫(yī)藥治療

曹微等[20]將MM腎病分為實證、虛證、虛實夾雜三種,從清熱、補腎、益氣、活血等幾方面入手.倪海雯等[21]認(rèn)為,本病治療上應(yīng)對化療期、化療間期分階段辨證論治,分期論治.化療期患者辨證多屬脾胃氣虛、痰毒內(nèi)蘊,虛實夾雜,以虛為主,治以益氣扶正為主兼以祛邪;化療間期多屬痰毒瘀阻證,多屬實證,治以化痰解毒,祛瘀通絡(luò)為主,輔以扶正.中醫(yī)藥治療可減輕放化療的毒副作用,提高機體免疫力,改善臨床癥狀,提高生活質(zhì)量.

隨著關(guān)于中藥有效組分治療MM的實驗研究進展,中醫(yī)治療MM有了重大發(fā)展.研究表明雷公藤紅素對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)治療比較有效,可抑制其后續(xù)的DNA合成及有絲分裂,可以抑制骨髓瘤細(xì)胞株的生長[22].榮雯玉等[23]研究得出在一定濃度范圍內(nèi),黃芩素可促進RPMI-8226細(xì)胞發(fā)生凋亡,該過程與降低骨髓瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá),抑制血管內(nèi)皮生長作用有關(guān).

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

多數(shù)學(xué)者越來越認(rèn)可中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)越性,中醫(yī)辨證論治聯(lián)合傳統(tǒng)化療治療MM腎病是一種經(jīng)濟、低毒、有效的治療方案.宋斌等[24]觀察艾迪注射液聯(lián)合VAD方案治療老年MM,結(jié)果提示:明顯減輕骨髓抑制,且不良反應(yīng)少,改善患者生活質(zhì)量方面有較好的療效.中醫(yī)聯(lián)合化療的治療方案,通過中醫(yī)辨證可明顯改善患者癥狀,如:骨痛為最常見的臨床表現(xiàn),不通則痛,不榮則痛,通過補腎填精,使氣血得以濡養(yǎng),脈絡(luò)通暢,經(jīng)脈骨骼得以濡養(yǎng),故可改善骨痛;這都表明了中西醫(yī)結(jié)合治療在減輕癥狀、提高免疫力、減少化療副作用、改善腎功能、改善生活質(zhì)量等方面具有較好效果.

4 展望

腎損害是影響MM患者預(yù)后的重要因素,也是MM常見的并發(fā)癥,其發(fā)病由多種因素共同作用而致.近年來MM相關(guān)性腎損害的診治有了較大的進展,越來越多的手段應(yīng)用于該領(lǐng)域.以蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑為代表的新藥可以有效改善患者的存活狀況.高截留量血液透析可有效清除游離輕鏈,促進腎功能恢復(fù).中西醫(yī)結(jié)合治療對改善患者生存質(zhì)量、提高機體免疫延長生存期、明顯減輕西藥的毒副作用、提高臨床療效、恢復(fù)骨髓造血等方面的有著重要作用.多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)性腎損害的治療值得進一步研究探索.