崔松平 李輝

隨著人們生活環(huán)境以及生活方式的變化，尤其是吸煙人數(shù)的不斷增長(zhǎng)，肺癌的發(fā)病率和死亡率日益增加，嚴(yán)重危害著人們的健康和生命。目前，外科手術(shù)仍是肺癌首選的治療方式，而靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）是肺癌手術(shù)圍術(shù)期的常見并發(fā)癥，也是癌癥患者的第二大死亡原因[1]。

早在150多年前，Trousseau提出了癌癥患者常合并VTE，并指出VTE是隱匿性惡性腫瘤的早期表現(xiàn)[2]。一項(xiàng)關(guān)于肺手術(shù)患者入院時(shí)VTE發(fā)生率的研究[3]顯示：肺癌患者入院時(shí)VTE發(fā)生率為5.2%（12/231），肺良性腫瘤患者入院時(shí)未見VTE發(fā)生（0/77），兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)關(guān)于肺術(shù)后患者新發(fā)VTE的研究[4]顯示：肺術(shù)后VTE發(fā)生率為11.5%，其中，良性腫瘤術(shù)后VTE發(fā)生率為7.0%，惡性腫瘤術(shù)后VTE發(fā)生率為15.0%。這也意味著，肺癌患者術(shù)前及術(shù)后VTE發(fā)生率均高于肺良性腫瘤患者，這與肺癌相關(guān)的血液高凝狀態(tài)（hypercoagulable state）密切相關(guān)[5]。

高凝狀態(tài)是指多種因素引起的止血、凝血、抗凝和纖溶等功能紊亂，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成的病理狀態(tài)。高凝狀態(tài)的形成是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，多種因素的相互作用在疾病的發(fā)展中共同激活了凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，主要包括患者相關(guān)因素（高齡、肥胖、糖尿病等）、腫瘤相關(guān)因素（類型、分期、局部浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等）以及抗腫瘤治療相關(guān)因素（化療、靶向治療、手術(shù)等）。腫瘤相關(guān)的促凝機(jī)制在VTE的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，這其中包括釋放促凝因子、調(diào)控正常細(xì)胞、表達(dá)表面黏附分子等?！缎夭繍盒阅[瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國(guó)專家共識(shí)（2018版）》（以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》）已對(duì)臨床相關(guān)因素進(jìn)行了詳細(xì)敘述，遂本文就腫瘤細(xì)胞相關(guān)促凝機(jī)制展開綜述，明確肺癌圍術(shù)期高凝狀態(tài)相關(guān)因素，為進(jìn)一步篩選VTE高危人群進(jìn)行預(yù)防性抗凝提供參考。

1 腫瘤細(xì)胞相關(guān)促凝機(jī)制

越來越多的研究表明腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)癌性促凝因子（cancer procoagulant, CP）、組織因子（tissue factor, TF）、炎癥因子［腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白介素1（interleukin-1, IL-1）等］，表達(dá)細(xì)胞間黏附分子（cell adhesion molecules, I-CAM）以及激活血小板、炎性細(xì)胞等方式，直接或間接地激活凝血過程，造成血液高凝狀態(tài)，從而促進(jìn)VTE的發(fā)生。

1.1 直接促凝機(jī)制 腫瘤細(xì)胞的直接促凝機(jī)制包括表達(dá)促凝因子以及細(xì)胞表面黏附分子。促凝因子中，最重要的為TF和CP。

TF是一種跨膜蛋白，是外源性凝血途徑的始動(dòng)因子，通過與凝血因子VII結(jié)合成復(fù)合物，激活外源性凝血途徑，最終使凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。許多腫瘤細(xì)胞會(huì)持續(xù)高表達(dá)TF，TF水平與腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、血管新生、血栓形成有著明確的相關(guān)性[6-8]。與此同時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)持續(xù)表達(dá)細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs），這也是循環(huán)中TF的主要來源[9]。TF+EVs不僅能激活外源性凝血途徑，還可以激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成高凝狀態(tài)[10]。近期相關(guān)研究[11]顯示多種腫瘤組織中TF的高表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)，其中包括胰腺癌、胃癌、直腸癌、乳腺癌等，但肺癌相關(guān)研究較少。

CP是一種維生素K依賴蛋白質(zhì)，可不依賴VII因子，通過直接激活凝血因子X參與凝血過程。通常，CP在正常細(xì)胞呈陰性表達(dá)，但在肺癌、腎癌、乳腺癌、結(jié)腸癌以及血液系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)，進(jìn)而引起血液高凝狀態(tài)。

ICAM-1屬于免疫球蛋白超家族，是一種被重度糖基化修飾的單跨膜單鏈糖蛋白。腫瘤細(xì)胞可通過高表達(dá)ICAM-1增加細(xì)胞黏附性，從而增加與內(nèi)皮細(xì)胞間的連接，促進(jìn)局部血液凝結(jié)，促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移；腫瘤細(xì)胞表面的ICAM-1可自行或在酶的作用下脫落形成血清可溶性細(xì)胞間黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule-1, sICAM-1），其包含ICAM-1絕大部分胞外域，在體液循環(huán)中以二聚體或多聚體的形式存在，這種結(jié)構(gòu)可增加與細(xì)胞功能相關(guān)抗原1（lymphocyte function associated antigen-1, LFA-1）的結(jié)合能力[12,13]，從而抑制循環(huán)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃過自身免疫識(shí)別，更易侵襲和轉(zhuǎn)移[14,15]。

1.2 間接促凝機(jī)制 腫瘤的間接促凝機(jī)制是通過合成、釋放可溶性調(diào)控因子或黏附激活機(jī)體正常細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞等），使其發(fā)生相應(yīng)的促凝改變，促進(jìn)血栓的形成。其中調(diào)控因子包括炎癥因子（TNF-α、IL-1β等）、促血管新生因子［血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor, G-CSF）等］以及血小板聚集激動(dòng)因子等。

TNF-α、IL-1β等炎癥因子的高表達(dá)可顯著增加腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)[16-19]。因其可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞高表達(dá)TF并下調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin, TM）的表達(dá)，而TM可與凝血酶結(jié)合激活蛋白C抗凝通路，其表達(dá)的下調(diào)可導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)。除此之外，TNF-α、IL-1β還可刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生纖溶酶抑制劑，抑制血栓的溶解，使血栓更加牢固。

VEGF是一種多功能糖基化多肽因子，通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)新生血管的形成和新生血管網(wǎng)的建立，是最強(qiáng)、最特異的腫瘤血管生成調(diào)節(jié)因子。此外，VEGF也可通過改變血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的完整性來調(diào)節(jié)血管通透性，從而更易引起血栓形成。肺癌患者TF和VEGF均呈高表達(dá)狀態(tài)，TF也可通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)VEGF，這使得肺癌患者血液中VEGF濃度較高，促進(jìn)了新生血管以及高凝狀態(tài)的形成[20]。

G-CSF屬于生長(zhǎng)因子家族，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和骨髓間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞生長(zhǎng)和激活。癌癥患者循環(huán)血液中的G-CSF水平常升高，并且與不良預(yù)后相關(guān)[21]。被激活的中性粒細(xì)胞可釋放中性粒細(xì)胞外陷阱（neutrophil extracellular traps, NETs），而NETs可誘導(dǎo)血小板的聚集、凝血酶的激活和纖維蛋白多聚體的形成，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷及血栓形成。NETs在腫瘤患者中的高表達(dá)是腫瘤相關(guān)高凝狀態(tài)的重要因素，同時(shí)也可能為腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防和治療提供了新的靶點(diǎn)[22-24]。

腫瘤細(xì)胞還可釋放血小板聚集和活化介質(zhì)，包括二磷酸腺苷、血栓素A2（thromboxane A2, TXA2）或腫瘤相關(guān)蛋白等，而活化的血小板可釋放VEGF等多種促血管生成因子，影響血管內(nèi)皮的完整性[25]，并增加腫瘤細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的黏附作用，這是血栓形成的重要機(jī)制，也是腫瘤血行轉(zhuǎn)移的重要因素[26,27]。

腫瘤細(xì)胞也可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的多種表面黏附分子，引起局部凝血的激活及血栓的形成，促進(jìn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移，其中包括選擇素、整合素、免疫球蛋白等。P-選擇素是一種很重要的細(xì)胞黏附分子，可由被激活的內(nèi)皮細(xì)胞和活化的血小板表達(dá)，介導(dǎo)活化血小板與腫瘤細(xì)胞的聚集以及腫瘤細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞。此外，P-選擇素還可介導(dǎo)EVs在細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)一步促進(jìn)微血栓的形成[28]。腫瘤細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附有利于促凝因子、腫瘤相關(guān)調(diào)控因子、EVs釋放于血管內(nèi)皮，這也構(gòu)成了高凝狀態(tài)和微血栓形成的基礎(chǔ)。

2 VTE及高凝狀態(tài)評(píng)估

臨床工作中 ，我們常根據(jù)患者所存在的高危因素，采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)分層，從而針對(duì)性地予以預(yù)防措施。目前，常用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型有Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表（Caprini risk assessment model, Caprini RAM）[29]、Padua評(píng)分量表[30]、Rogers評(píng)分量表[31]和Khorana評(píng)分量表[32]。目前外科常用的是Caprini RAM，其中涵蓋了40多個(gè)住院患者VTE相關(guān)因素，如年齡、下肢靜脈曲張、肺功能異常等。近些年來，一種改良簡(jiǎn)化的Caprini RAM已被國(guó)外胸外科醫(yī)師所應(yīng)用。改良的Caprini RAM簡(jiǎn)化了經(jīng)典量表內(nèi)的相關(guān)因素，并將VTE風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分為低危（0分-4分）、中危（5分-8分）和高危（≥9分），其在胸部惡性腫瘤患者VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中有著更優(yōu)的信效度[33-35]。因此，《共識(shí)》也推薦應(yīng)用改良Caprini RAM進(jìn)行胸部惡性腫瘤患者VTE風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)評(píng)估。

高凝狀態(tài)是多種因素引起凝血-抗凝平衡的紊亂，因此常規(guī)的凝血檢查［凝血酶原時(shí)間（prothrombin time, PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time, APTT）等］在高凝狀態(tài)評(píng)估中具有一定的局限性[36]。而血栓彈力圖（thromboelastography, TEG）是通過在體外模擬血栓形成的過程，展現(xiàn)凝血、抗凝、纖溶等凝血過程的全貌，現(xiàn)已被廣泛用于凝血狀態(tài)的評(píng)估以及預(yù)防性抗凝的監(jiān)測(cè)[37-39]。TEG參數(shù)主要包括R、K、Angel、MA、G、CI等，其中CI是由R、K、MA、Angel計(jì)算得來，而非直接測(cè)定，CI可以綜合評(píng)估凝血狀態(tài)。根據(jù)病因?qū)⒏吣隣顟B(tài)分為3類：①酶相關(guān)高凝狀態(tài)，CI＞3，R≤5 min，MA≤70 mm；②血小板相關(guān)高凝狀態(tài)，CI＞3，R＞5 min，MA＞70 mm；③復(fù)合高凝狀態(tài)，CI＞3，R≤5 min，MA＞70 mm[40]。也有相關(guān)研究指出具有R降低、Angle增大、MA升高其中兩項(xiàng)[36]或者G≥11 dynes/cm2[38]亦可診斷為高凝狀態(tài)。在胸外科方面有研究[41,42]顯示，肺癌圍術(shù)期并不存在高凝狀態(tài)，且預(yù)防性抗凝并不能改變患者的凝血狀態(tài)。但相關(guān)研究樣本量較小，仍需大樣本臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

3 總結(jié)

肺癌圍術(shù)期VTE發(fā)生率較高，這與肺癌患者自身血液高凝狀態(tài)密切相關(guān)。因此，充分地認(rèn)識(shí)高凝狀態(tài)、精準(zhǔn)地識(shí)別高危人群、個(gè)體化地應(yīng)用預(yù)防性抗凝以及規(guī)范地進(jìn)行抗凝監(jiān)測(cè)是肺癌圍術(shù)期VTE管理必不可少的部分。無論是經(jīng)典Caprini RAM還是改良的Caprini RAM，多著眼于患者的臨床特征，對(duì)于凝血相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無涉及，D二聚體、血小板計(jì)數(shù)、P-選擇素、TF等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與圍術(shù)期VTE的發(fā)生密切相關(guān)，對(duì)于VTE的預(yù)測(cè)有著重要意義。未來，臨床特征與實(shí)驗(yàn)室檢查相結(jié)合的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表會(huì)更準(zhǔn)確地識(shí)別VTE高危人群，從而針對(duì)性地應(yīng)用預(yù)防性抗凝藥物，降低VTE發(fā)生率的同時(shí)優(yōu)化抗凝的風(fēng)險(xiǎn)-收益比率。對(duì)于肺癌患者圍術(shù)期高凝狀態(tài)的認(rèn)知，很可能會(huì)給予臨床醫(yī)生更多的策略進(jìn)行VTE的防治。