成云蘭，錢春艷，楊玲，陳學(xué)敏，徐茵，張妍，薛曉燕

(1.江蘇省常州市第一人民醫(yī)院藥事科，常州 213003；2 .江蘇省常州市人民醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，常州 213003)

腹腔內(nèi)感染(intra-abdominal infections ，IAI)是一類危害嚴(yán)重的常見感染性疾病，流行病學(xué)資料顯示約1/4的嚴(yán)重膿毒癥或感染性休克由IAI引起[1]。腹腔內(nèi)感染可分為非復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染和復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)。其中cIAI病情復(fù)雜，病死率高，是目前臨床治療的難題，在重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)致死性感染源中位列第二[2]?？垢腥局委熓侵委熤匕Y腹腔感染的重要方法之一，抗菌藥物的合理使用嚴(yán)重影響著重癥腹腔感染患者的預(yù)后[3]。比阿培南等碳青霉烯類抗菌藥物是治療復(fù)雜性腹腔感染的有效抗菌藥物之一，在臨床上應(yīng)用較為廣泛。本研究將比阿培南治療的重癥腹腔感染患者分為延時(shí)輸注組與正常輸注組，評(píng)價(jià)患者療效、預(yù)后等多方面情況，為臨床治療嚴(yán)重腹腔感染患者提供更有效的個(gè)體化治療方案，促進(jìn)臨床合理有效用藥。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集常州市第一人民醫(yī)院2011年1月1日—2015年12月31日使用比阿培南診治嚴(yán)重腹腔感染患者共52例， 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年滿18歲的患者，性別不限；②符合復(fù)雜性腹腔感染的標(biāo)準(zhǔn)，即各種原因所導(dǎo)致的腹腔臟器發(fā)生感染，炎癥擴(kuò)散至腹腔內(nèi)導(dǎo)致腹膜炎或者膿腫形成；③對本次研究知情并同意進(jìn)行配合的患者；④治療過程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測了體溫、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞(WBC)、中性粒細(xì)胞比例(N)(包括治療前、治療3 d后、治療結(jié)束后)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重腎功能不全的患者。②數(shù)據(jù)不全者。③對碳青霉烯類抗菌藥物過敏者。④長期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制藥者。⑤妊娠期、哺乳期婦女。按比阿培南輸注方式將患者分為對照組28例，其中男17例，女11例，平均年齡( 59.9±11.8 )歲，器官衰竭10例，有抗菌藥物治療史18例；治療組24例，其中男14例，女10例，平均年齡( 63.0±11.1)歲，器官衰竭9例，有抗菌藥物治療史16例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2治療方法 對照組即正常輸注組，給予比阿培南(正大天晴制藥集團(tuán)公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20080743)常規(guī)靜脈輸注0.3 g ，q6h/q8h，滴注0.5 h；治療組即延時(shí)輸注組，給予比阿培南持續(xù)泵入0.3 g， q6h/q8h ，滴注3 h。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn) 抗菌藥物的臨床療效區(qū)分為臨床治愈和臨床無效。其中臨床治愈：患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常。臨床無效：患者在治療結(jié)束后隨訪時(shí)所有入選時(shí)的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化；或者出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征和或使用了其他的針對這一疾病的抗菌治療措施。對于癥狀和體征雖有一定的改善，但仍需更改治療方案繼續(xù)治療的患者仍判定為無效。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較 兩組在住院時(shí)間和退熱時(shí)間方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治愈率以及急性生理與慢性健康評(píng)分(APACHEⅡ評(píng)分)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

2.2兩組患者治療期間體溫及炎癥相關(guān)指標(biāo)變化情況 收集兩組患者輸注前、輸注第3天和輸注后的體溫、PCT、CRP、WBC、N等炎癥指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，見表2。其中兩組患者治療前后指標(biāo)變化均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療3 d后體溫下降幅度、N下降幅度、WBC下降幅度、PCT及其下降幅度兩組均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。

3 討論

3.1延時(shí)輸注組的療效優(yōu)于常規(guī)輸注組 比阿培南是國內(nèi)新上市的碳青霉烯類抗菌藥物，為時(shí)間依賴性抗菌藥物，評(píng)價(jià)其藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)指標(biāo)為體內(nèi)血藥濃度大于最低抑菌濃度(MIC)的時(shí)間(即T>MIC)。PK/PD理論及蒙特卡洛模擬法證實(shí)，對于時(shí)間依賴性抗菌藥物，延長每次給藥時(shí)間可以T>MIC，提高抗菌效果[4-5]。EIKI等[6]對比3及0.5 h輸注比阿培南的藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，3 h輸注比阿培南在血漿中T>MIC顯著高于0.5 h輸注(P<0.05)，支持了比阿培南3 h延時(shí)輸注的臨床應(yīng)用，并且相關(guān)研究顯示比阿培南在常用溶媒中穩(wěn)定性良好[7]，可以實(shí)現(xiàn)延長給藥。

表1兩組患者臨床療效比較

組別例數(shù)住院時(shí)間給藥時(shí)間退熱時(shí)間d經(jīng)驗(yàn)性抗感染有病原學(xué)依據(jù)例治愈率聯(lián)合用藥率%APACHE Ⅱ評(píng)分對照組2845.8±13.617.5±14.016.7±14.952387.564.329.7±18.2治療組2438.9±16.9*118.8±3.813.5±8.3*132192.770.830.7±17.4

與對照組比較，*1P<0.05

Compared with control group，*1P<0.05

表2兩組患者體溫及相關(guān)炎癥指標(biāo)變化情況

組別與時(shí)間例數(shù)體溫/ ℃平均值下降值CRP/(mg·L-1)平均值下降值WBC/(×109·L-1)平均值下降值N/%平均值下降值PCT/(μg·L-1)平均值下降值對照組28 治療前38.7±0.4-54.47±23.47-18.12±8.29-86.12±6.85-11.31±14.34- 治療3 d后38.3±0.30.4±0.1445.48±20.999.80±12.0216.10±7.042.26±3.3582.24±9.573.88±6.656.48±9.505.23±8.00 治療結(jié)束后37.0±0.51.7±0.718.97±11.9635.50±22.9010.31±4.647.53±8.3071.98±14.4214.14±6.400.71±0.71510.94±14.13治療組24 治療前38.7±0.3-53.25±15.7-20.00±4.43-88.06±3.62-9.02±11.99- 治療3 d后37.3±0.31.2±0.5*138.6±12.1615.57±11.3011.53±2.587.76±4.18*279.01±5.409.05±5.44*22.08±3.21*27.28±10.13*1 治療結(jié)束后36.9±0.31.8±0.516.80±8.6136.45±14.708.53±3.6710.51±5.9172.02±7.9516.11±7.550.36±0.329.59±12.40

與對照組比較，*1P<0.01，*2P<0.05

Compared with control group，*1P<0.01，*2P<0.05

兩組患者在住院時(shí)間與退熱時(shí)間兩項(xiàng)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，延時(shí)輸注治療的患者退熱速度快于常規(guī)輸注治療的患者，且前者住院治療時(shí)間更短，起效更快。從縮短住院時(shí)間、縮短抗菌藥物療程來看，本研究結(jié)果亦提示延時(shí)輸注有更好的經(jīng)濟(jì)學(xué)應(yīng)用前景。研究顯示，鑒于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上的顯著優(yōu)勢，國外已有多家醫(yī)院全院實(shí)施延時(shí)輸注哌拉西林他唑巴坦的給藥方式[8]。哌拉西林他唑巴坦與比阿培南同屬于時(shí)間依賴性的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)相似，在一定程度上具有可參考性。

另外，兩組患者治療初期(治療開始后3 d)體溫、PCT、N降幅均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明延時(shí)輸注在初期感染控制方面也優(yōu)于常規(guī)輸注組。

3.2PCT可作為初期療效的評(píng)價(jià)指標(biāo) 目前，CRP、WBC、N、PCT均為抗感染治療常用的有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。PCT是ASSICOT等[9]在1993年發(fā)現(xiàn)的一種新型炎癥指標(biāo)，是一種無激素活性的糖蛋白。研究表明嚴(yán)重感染并伴有全身炎癥反應(yīng)時(shí)，血清PCT水平就會(huì)明顯上升，其上升程度與細(xì)菌感染嚴(yán)重程度成正比。而當(dāng)感染控制后血清中PCT水平亦會(huì)隨之下降。因而PCT可作為判斷病情與預(yù)后以及療效觀察的可靠指標(biāo)[10]。另有研究表明，根據(jù)PCT水平指導(dǎo)復(fù)雜腹腔感染的抗菌藥物治療可明顯縮短療程，減少抗菌藥物暴露，不增加病死率及不良事件發(fā)生率[11]。

比阿培南延時(shí)輸注能提高抗菌藥物的療效，縮短療程，可以考慮在重癥患者中推廣，以減少抗菌藥物的濫用。另外，本研究還存在一定局限性：①研究樣本例數(shù)偏少，不能更好地反映群體實(shí)際情況；②研究對象中存在聯(lián)合用藥的情況，不能排除藥物相互作用的影響；③研究時(shí)間較短，指標(biāo)參數(shù)檢測可能存在一定誤差。