龐土娣，姜 偉

(1.廣東醫(yī)科大學，廣東 湛江 524023； 2.深圳市第六人民醫(yī)院超聲科，廣東 深圳 518052)

甲狀腺微小癌(thyroid microcarcinoma，TMC)是指直徑≤10 mm的甲狀腺惡性腫瘤，其中65%～99%為乳頭狀癌。TMC病灶小，難以觸及，無明顯臨床癥狀，常于良性疾病術(shù)后病理檢查或超聲體檢時意外發(fā)現(xiàn)。甲狀腺癌的意外檢出率為9.3%～15.6%，其中61%～83%是乳頭狀癌[1-2]。雌激素、肥胖、放射線暴露史、家族史和碘攝入史均是TMC發(fā)生的危險因素。甲狀腺基礎(chǔ)疾病(如橋本甲狀腺炎、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等)患者發(fā)生甲狀腺癌的可能性明顯升高?；加性l(fā)性甲狀旁腺功能亢進者罹患甲狀腺微小乳頭狀癌的概率也較正常人群高；此外，血清磷酸鹽含量較高患者患甲狀腺微小乳頭狀癌的風險增加[3]。TMC細胞分化較好、生長速度緩慢，故預(yù)后較好。Leboulleux等[4]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺微小乳頭狀癌患者病死率僅為0.3%。在干預(yù)措施上，Miyauchi[5]認為，對于低風險甲狀腺微小乳頭狀癌患者，觀察是最佳選擇。超聲安全、無創(chuàng)、便攜、易用、價格低以及實時成像等優(yōu)點使其成為甲狀腺腫瘤篩查及術(shù)后復(fù)診的首選檢查方式。近年來，隨著超聲診斷技術(shù)的進步，TMC檢出率及診斷準確率得到極大提高?，F(xiàn)就超聲造影及彈性成像等新技術(shù)在TMC診斷中的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 超聲造影

20世紀60年代，超聲造影技術(shù)的出現(xiàn)彌補了常規(guī)超聲圖像清晰度和對比度差、難以分辨小病灶的不足。超聲造影是指將造影劑注入人體，利用造影劑與軟組織的聲阻抗差別顯著的特點，更清楚地顯示目標組織，并獲得血流信息的一種超聲診斷技術(shù)。利用非線性諧波成像與背向散射技術(shù)，使造影劑成為血液的示蹤劑，清楚地展示器官或病灶血流灌注情況。癌結(jié)節(jié)的新生血管具有內(nèi)皮細胞分化較差、細胞連接穩(wěn)定性差、管壁薄、基膜不完整、形態(tài)不規(guī)則、管徑大小不同的特點。新生血管結(jié)構(gòu)及空間分布上與正常血管的不同是超聲造影識別甲狀腺良惡性腫瘤的根據(jù)。陳霰等[6]的研究表明，超聲造影在甲狀腺微小乳頭狀癌診斷中的實際應(yīng)用價值表現(xiàn)為低灌注增強和“快進快出”。Li等[7]對73例患者80個小甲狀腺結(jié)節(jié)的研究發(fā)現(xiàn)，超聲造影診斷TMC的特異度和準確率分別為88.0%和80.0%。有研究報道，強化邊界不清楚和強化形態(tài)不規(guī)則是超聲造影診斷甲狀腺癌的重要指標[8]。張雯等[9]發(fā)現(xiàn)甲狀腺微小乳頭狀癌在高頻超聲及超聲造影中的特征為結(jié)節(jié)回聲低于正常甲狀腺組織、邊緣不完整、形狀不規(guī)則、縱橫比>1、內(nèi)有直徑1 mm左右的微小鈣化灶、邊緣血管型、不均勻性低增強及無包膜。單獨個體及不同個體間識別物體色彩和大小的差別，給超聲造影的應(yīng)用帶來一定限制。張雋等[10]對甲狀腺影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)3～4級的TMC超聲造影動態(tài)血管模式曲線(dynamic vascular pattern curve，DVPC)和時間-強度曲線(time-intensity curve，TIC)進行研究發(fā)現(xiàn)，TIC主要表現(xiàn)為慢升慢降及慢升快降波，DVPC主要表現(xiàn)為負向波及負正雙向波，且峰值強度<96.5%，曲線下面積(area under the curve，AUC)<443.08，灌注指數(shù)<47.64時，高度懷疑TMC。了解病變血流灌注及血管生成情況，不僅可以評估病變的良惡性、治療效果，還可判斷腫瘤有無復(fù)發(fā)。近年來已開展許多超聲造影血流灌注參數(shù)與血管生成的相關(guān)性研究用來評估甲狀腺乳頭狀癌的血管生成情況。種靜等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，超聲造影定量參數(shù)中的甲狀腺結(jié)節(jié)峰值強度和AUC可在一定程度上反映甲狀腺乳頭狀癌的微血管密度與微血管面積。超聲造影作為TMC診斷的補充手段，可提高診斷準確率，但也有一定局限性。超聲造影灌注時間短，經(jīng)驗不豐富的醫(yī)師難以在短時間內(nèi)做出診斷；有學者發(fā)現(xiàn)，良性結(jié)節(jié)造影征象可在惡性結(jié)節(jié)中出現(xiàn)，惡性結(jié)節(jié)也可出現(xiàn)良性結(jié)節(jié)的造影征象，兩者可以相互重疊[12]。更加量化準確地診斷TMC是未來的研究方向。

2 彈性成像

正常甲狀腺組織發(fā)生癌變后，正常濾泡被異常增生的乳頭狀結(jié)構(gòu)和無膠質(zhì)成分的小濾泡代替，導致組織空間結(jié)構(gòu)改變、細胞含量增加，組織硬度和彈性發(fā)生變化，使癌結(jié)節(jié)的彈性與健康甲狀腺組織不同。彈性是與細胞組織解剖學、功能和病理狀態(tài)有關(guān)的基本細胞特性，有助于初步判斷病灶的良惡性。20世紀90年代，Ophir等[13]利用外加壓方法研究出能提供組織硬度信息的超聲彈性成像技術(shù)。常規(guī)超聲結(jié)合應(yīng)用彈性成像可改善甲狀腺的基本診斷，提高超聲導向下細針穿刺細胞學檢查的準確性，甚至可代替細針穿刺細胞學檢查。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或橋本甲狀腺炎患者發(fā)生TMC的概率更高，彈性成像能很好地根據(jù)各個病灶的彈性信息識別惡性病灶，這是彈性成像區(qū)別于其他超聲技術(shù)的優(yōu)勢?，F(xiàn)分別介紹應(yīng)變彈性成像(strain elastography，SE)、聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)及剪切波彈性成像在TMC診斷中的研究現(xiàn)狀。

2.1SE SE的原理是根據(jù)目標組織所受壓力檢測組織的彈性應(yīng)力，組織軟硬度不同呈現(xiàn)不同的顏色[14]。通過對顏色進行評分或測量目標組織與鄰近健康組織的彈性應(yīng)變率(strain ratio,SR)判斷組織硬度信息。崔秋麗等[15]認為，應(yīng)用SR比值法能有效地診斷TMC，當診斷界限值為2.85時，診斷的靈敏度、特異度及準確率分別為91.89%、80.00%、86.11%。依據(jù)目前的超聲彈性成像評分系統(tǒng)，結(jié)節(jié)的評分規(guī)則為1～5分[16]。病灶全是綠色為1分；病灶內(nèi)部主要是綠色為2分；病灶內(nèi)部主要是藍色則為3分；病灶全是藍色為4分；病灶及鄰近組織都是藍色則評為5分。1～2分提示良性，3～5分則提示惡性可能[17]。當惡性診斷標準為彈性評分≥3分時，可獲得較高的診斷靈敏度(88.1%)和特異度(89.4%)；尤其對于直徑<5 mm的病變，彈性成像比常規(guī)高頻超聲具有更高的診斷準確率[17]。但也有研究表明，SE對甲狀腺癌的診斷性能低于常規(guī)二維超聲[18]。研究矛盾結(jié)果的出現(xiàn)可能與研究樣本的選取和排除標準有關(guān)。前瞻性評估SE在TMC診斷中的價值需要較大的隊列研究。

2.2ARFI ARFI的原理是短時間內(nèi)在法線方向上持續(xù)用高強度聲輻射力作用于組織，使組織發(fā)生位移。與應(yīng)變成像相似，位移可以顯示為疊加在B模式圖像上的彈性圖[19]。ARFI是一種定量彈性成像，不僅給出了彈性圖，還設(shè)置了軟組織的參數(shù)，如峰值位移、達到峰值位移所需的時間以及恢復(fù)時間[16]。ARFI包括聲觸診組織定量成像和聲觸診組織定性成像(virtual touch tissue image，VTI)。鄒霞等[20]認為聲觸診組織定量技術(shù)(virtual touch tissue quantification，VTQ)可用于鑒別甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)，并對144個結(jié)節(jié)進行研究發(fā)現(xiàn)，癌結(jié)節(jié)的VTQ值明顯高于良性結(jié)節(jié)；當以剪切波速度大于2.79 m/s為標準診斷甲狀腺癌時，可獲得最高的靈敏度(84.8%)和特異度(75.4%)。謝曉瑋等[21]對53個直徑<1 cm的結(jié)節(jié)進行研究發(fā)現(xiàn)，VTI診斷TMC的靈敏度、特異度、準確率分別為78.6%、100%、88.8%；VTQ診斷TMC的靈敏度、特異度、準確率分別為64.3%、72.0%、67.9%，可見VTI較VTQ更具診斷價值。ARFI作為一維超聲技術(shù)，存在無法進行回顧性彈性分析、無法提供標準偏差信息、因換能器過熱引起頻率限制等局限性，使感興趣區(qū)域可測深度降低。

2.3剪切波彈性成像 剪切波彈性成像的原理是作用于組織的壓力由聲輻射力產(chǎn)生，感興趣區(qū)域在聲輻射力聚焦位置的鄰近處產(chǎn)生剪切波。剪切波是應(yīng)力引起橫向波動的彈性波，數(shù)值越大組織硬度越大。剪切波彈性成像通過測量剪切波的速度推斷內(nèi)部組織的硬度，獲得組織彈性參數(shù)絕對值，是一種定量彈性成像。Zhan等[22]對包含2 436個結(jié)節(jié)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，剪切波彈性成像診斷甲狀腺癌的靈敏度和特異度分別為80%和85%。以楊氏模量最大值為35 kPa為臨界值時，診斷TMC的特異度和靈敏度均超過90%，分別為98.2%和90.9%；以剪切波速度最大值3.35 m/s為臨界值時,診斷TMC特異度為96.4%，靈敏度為84.8%[23]。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，更高的楊氏模量與濾泡性甲狀腺癌相關(guān)，當AUC為0.81、截斷值為22.3 kPa時，診斷的靈敏度、特異度分別為82%、88%[24]。剪切波彈性成像受操作者技術(shù)和淺層筋膜壓縮偽影等因素的影響，造成其應(yīng)用的局限。

2.4甲狀腺彈性成像的局限性 彈性成像的應(yīng)用可提高TMC的診斷準確率，但并不能解決所有問題，由于技術(shù)等方面原因，彈性成像在甲狀腺成像的應(yīng)用中存在一些局限性：①應(yīng)變成像中的手動外加壓導致操作員依賴性；②施加的外部壓力可導致組織硬度增加；③纖維化在良惡性結(jié)節(jié)均可出現(xiàn)，并可增加其硬度；④超聲彈性成像的聲波無法穿透鈣化物感興趣區(qū)域中心的非鈣化部分，故對具有鈣化殼的結(jié)節(jié)無法成像；⑤甲狀腺形態(tài)及周圍組織存在個體差異，呼吸等生理運動都會影響彈性成像及測量值；⑥技術(shù)應(yīng)用方面缺乏標準化指標，關(guān)于測量類型、截斷值等尚無明確標準；⑦當腫塊較大時，難以均勻加壓，可能造成腫瘤不同部位圖像存在畸變，同時因腫塊較大，難以取得理想的取樣框?qū)е聫椥猿上窠Y(jié)果受影響；⑧腫塊位置較深時，所受壓力被前方甲狀腺組織部分緩解，導致評分偏高，彈性成像結(jié)果受影響；⑨當甲狀腺實質(zhì)普遍破壞、纖維增生，腺體整體硬度偏高的甲狀腺癌，癌結(jié)節(jié)與周圍健康甲狀腺組織之間的彈性相差不多，易導致SR下降，造成誤診；⑩對位于峽部和被膜下的結(jié)節(jié)，楊氏模量測量存在一定偏差，取樣框深度對測量結(jié)果也產(chǎn)生一定影響，深度越大，誤差越大[25-27]。隨著技術(shù)的不斷進步和誤差的不斷縮小，彈性成像在TMC中的應(yīng)用將更加準確可靠。

3 超微血管成像

微血管血流量在基礎(chǔ)生理及很多疾病的病理生理中起著重要作用，對惡性腫瘤的生長也至關(guān)重要。微血管的分布差異有助于良惡性腫瘤的鑒別診斷，常規(guī)彩色多普勒和能量多普勒檢測微血管及低流速血流存在技術(shù)限制，顯像不理想。超微血管成像(superb microvascular imaging，SMI)采用先進的雜波抑制技術(shù)、檢測最小噪音的最大信息，通過高幀頻對微血管進行實時成像[28]。SMI可突破成像技術(shù)的限制，很好地顯示微血管和低速血流。研究表明，SMI模式下，惡性結(jié)節(jié)的血流特點是不完整的周邊微血管系統(tǒng)和結(jié)節(jié)內(nèi)部雜亂的微血管；良性結(jié)節(jié)的血流特點是完整的環(huán)狀周邊血管及結(jié)節(jié)內(nèi)部均勻的血管分支[28]。超快幀頻使對血管的高靈敏度和血管寬視野的二維多普勒成像得以實現(xiàn)，不需要任何造影劑實現(xiàn)血管四維高分辨率動態(tài)成像及小血管血流高靈敏度[29]。實現(xiàn)改善微血管血流可視化的目的，有賴于分析雜波運動并運用新的自適應(yīng)算法識別和消除組織運動等技術(shù)的應(yīng)用。有研究通過對比能量多普勒與SMI對甲狀腺結(jié)節(jié)血流的顯示發(fā)現(xiàn)，SMI顯示血管的特異性和敏感性更高[30]。SMI能詳細地顯示周圍正常組織及結(jié)節(jié)內(nèi)甲狀腺微血管供應(yīng)，在甲狀腺癌診斷中的應(yīng)用價值很高。刁雪紅等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，SMI診斷惡性實性結(jié)節(jié)的特異度和準確率分別為95.1%和92.9%。SMI能明顯改善TMC的診斷準確性，診斷符合率達到90.0%[32]。陳紅艷等[33]研究中SMI診斷TMC靈敏度為90.0%、特異度為94.5%、準確性為91.3%。SMI不僅可用于診斷TMC，還可用于評價激光消融術(shù)治療甲狀腺結(jié)節(jié)的療效。SMI通過檢測二維圖像低回聲區(qū)邊緣殘留微血管情況來判斷結(jié)節(jié)消融情況。

超聲造影與SMI技術(shù)均能顯示結(jié)節(jié)中的血流灌注情況，現(xiàn)將兩者進行比較。多項研究表明，超聲造影與SMI診斷甲狀腺癌結(jié)節(jié)的效能相似[33-35]。甲狀腺結(jié)節(jié)行激光射頻消融治療后，采用超聲造影和SMI評價療效，差異無統(tǒng)計學意義[36]。SMI技術(shù)可更好地顯示微血管分支網(wǎng)絡(luò)及結(jié)節(jié)中的分布和低速血流，而超聲造影是一種血池成像，可顯示管徑比微血管粗的血管及分支[28]。超聲造影對血流具有很高敏感性，血流的顯示率高，顯示效果較理想。但超聲造影采用諧波成像，其低機械指數(shù)、低頻和低幀率影響圖像的二維顯示。Lu等[28]的研究中，常規(guī)超聲結(jié)合SMI診斷甲狀腺癌的準確率為86.54%，而常規(guī)超聲結(jié)合超聲造影診斷甲狀腺癌的準確率可達92.31%?？梢姵Ｒ?guī)超聲聯(lián)合超聲造影比常規(guī)超聲聯(lián)合SMI的診斷效能高。但SMI更經(jīng)濟，同時可避免造影劑使用造成危害。綜上所述，SMI作為新型非侵入性超聲成像方法對血流的檢測和對微血管體系結(jié)構(gòu)的顯示具有優(yōu)越性。SMI可能成為檢測甲狀腺結(jié)節(jié)微血管的首選方式。SMI技術(shù)聯(lián)合常規(guī)超聲可能成為區(qū)分甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的首選工具。

4 三維超聲

三維超聲技術(shù)是計算機通過對超聲換能器采集的信息進行圖像處理，再將重建好的圖像輸出，通過顯示屏顯示的過程，有靜態(tài)顯示、動態(tài)顯示等多種模式，還可與能量多普勒結(jié)合，生成三維能量多普勒圖像[37]。通過三維重建技術(shù)，三維成像可清晰地呈現(xiàn)結(jié)節(jié)與周邊組織的關(guān)系，更加清楚地了解結(jié)節(jié)內(nèi)部情況、包膜情況，提供直觀的三維立體圖像，彌補二維灰階圖像的不足；三維彩色血管能量成像技術(shù)，既能保留二維血流信息，又能直觀顯示腫瘤營養(yǎng)血管的分支及具體走行，提供直觀的立體血管樹三維圖像，還能進行血管內(nèi)血容量的計算及病灶體積等定量測定，并提供血管指數(shù)等血管相關(guān)參數(shù)[38-39]。目前，三維超聲能量多普勒可計算出血管指數(shù)、血流指數(shù)、平均灰階、平均能量等相關(guān)指標數(shù)據(jù)，對甲狀腺結(jié)節(jié)進行定性及定量診斷。魯玉婷等[40]研究發(fā)現(xiàn)，平均灰階、平均能量和兩者聯(lián)合應(yīng)用的受試者工作特征曲線的AUC分別為0.845、0.725和0.848，兩者聯(lián)合應(yīng)用診斷價值最大，診斷準確率為82.4%。研究表明，良性結(jié)節(jié)的血管指數(shù)、血流指數(shù)及血管血流指數(shù)均大于惡性結(jié)節(jié)，以血管指數(shù)1.168為界限值診斷甲狀腺良惡性腫瘤的準確率為79.73%，而應(yīng)用血流指數(shù)及血管血流指數(shù)進行診斷的準確率均低于79.73%[41]。

5 小 結(jié)

超聲造影、彈性成像等技術(shù)各自結(jié)合高頻常規(guī)超聲均能提高TMC的診斷準確率。深部病灶臨床醫(yī)師無法通過觸診獲得其硬度信息，彈性成像通過彈性圖、剪切波等提供病灶硬度信息，幫助正確診斷疾病。不均勻低增強(TIC表現(xiàn)為慢升慢降波及慢升快降波；DVPC表現(xiàn)為曲線開口向上的負向單向波及負正雙向波)是TMC在超聲造影中的表現(xiàn)。超聲造影能提供病灶的血供信息，但存在對微血管及低速血流不敏感、造影劑過敏等缺點。SMI可克服以上技術(shù)限制，顯示更多的微血管，提供更好的血管分支圖像，較超聲造影更經(jīng)濟、更安全，故SMI結(jié)合常規(guī)超聲有望成為區(qū)分甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)的首選工具。三維成像技術(shù)能立體地了解腫塊的空間結(jié)構(gòu)及其與周圍組織的關(guān)系。隨著超聲新技術(shù)的不斷出現(xiàn)，超聲診斷TMC的準確率也將不斷提高。